Риски злокачественных новообразований при терапии воспалительных заболеваний кишечника

Тем не менее важно понимать, что применение некоторых из этих препаратов связывают с развитием отдельных форм рака, включая лимфому и рак кожи. К счастью, общее число людей, у которых на фоне этой терапии появляются опухоли, незначительно. Кроме того, у нас очень мало доказательств того, что тиопурины и анти-ФНО-препараты существенно увеличивают риск других видов рака. До начала лечения этими лекарственными средствами нам нужно будет оценить риск развития у вас рака и сопоставить их с предполагаемыми преимуществами терапии, которую мы вам предложим.

Иммуносупрессоры широко применяются для долгосрочной поддерживающей терапии ВЗК. Хотя достоинства этих препаратов давно доказаны, их использование в отдельных случаях может ограничиваться опасностью развития рака. Тем не менее врачи и пациенты нередко не знакомы с тем, в какой степени они повышают риск опухолей и какие именно опухоли развиваются в связи с приемом иммуносупрессоров. Большинство исследований, указывающих на повышенный риск неходжкинской лимфомы и рака кожи, посвящены тиопуринам и/ или анти-ФНО-препаратам. К настоящему моменту получено очень мало доказательств того, что эти препараты существенно увеличивают риск других видов рака.

Накапливаются данные, свидетельствующие, что тиопурины (азатиоприн, меркаптопурин) повышают частоту развития лимфомы, особенно неходжкинской лимфомы. Другими факторами, увеличивающими этот риск, являются мужской пол, возраст старше 50 лет, перенесенная инфекция вирусом Эпштейна-Барр и длительность ВЗК. Метаанализ 2005 г., посвященный данной проблеме, выявил 4-кратное увеличение риска лимфомы у больных ВЗК, получающих азатиоприн или меркаптопурин, по сравнению с ожидаемой в общей популяцией частотой. С момента публикации этого исследования было проведено несколько популяционных и клинических исследований в специализированных центрах, которые выявили ту же зависимость. Важно отметить, что в ходе крупного проспективного когортного исследования более 20 000 пациентов с ВЗК было показано, что после прекращения приема гиопуринов частота возникновения лимфомы возвращается к таковой в общей популяции. Самый последний метаанализ указывает на очень низкий абсолютный риск лимфомы при лечении тиопуринами. Риск для пациентов младше 50 лет оценивается меньше, чем 1 случай на 2000 в год. У лиц старше 50 лет эта абсолютная вероятность приближается к 1 на 350 в год. Таким образом, следует с осторожностью назначать тиопурины пациентам старшего возраста.

Применение анти-ФНО-препаратов также связывают с повышением риска неходжкинской лимфомы. В то же время ингибиторы ФНО часто назначают пациентам, которые или уже принимают, или раньше принимали тиопурины, так что сложно определить, насколько риск связан именно с анти-ФНО-препаратами. Метаанализ Siegel и соавт. указывает на троекратное увеличение риска неходжкинской лимфомы у получающих анти-ФНО-препараты по сравнению с общей популяцией. Следует отметить, что наибольшее число неходжкинских лимфом развивается у пациентов, ранее получавших азатиоприн, меркаптопурин или метотрексат. В других исследованиях повышение риска рака у больных ВЗК на анти-ФНО-терапии выявить не удалось. Крупное датское популяционное когортное исследование более чем 4000 больных ВЗК, получавших монотерапию анти-ФНО-препаратами, не обнаружило увеличения риска рака при наблюдении в среднем в течение 3,7 года. Кроме того, систематический обзор и обобщенный анализ всех доступных рандомизированных контролируемых испытаний анти-ФНО-препаратов, применяемых при ВЗК, также не свидетельствуют о закономерном увеличении риска злокачественных новообразований при использовании данного лечения.

Важно, чтобы лечащий врач был в курсе рисков связанных с анти-ФНО-терапией, а также знал о чрезвычайно редко развивающейся гепатолиенальной Т-клеточной лимфоме, периферической Т-клеточной лимфоме, ожидаемая продолжительность жизни при которой составляет менее 1 года с момента диагноза. Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома описана у 36 пациентов с ВЗК, получавших иммуносупрессоры. Двадцать из них проходили анти-ФНО-терапию. Риск гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы повышен у мужчин младше 35 лет, получающих комбинированную терапию тиопуринами и анти-ФНО-терапию. Хотя о риске гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы, связанном с комбинированной иммуносупрессией в этой группе больных, следует помнить, абсолютный риск представляется низким (1 на 3534).

Терапия ВЗК с помощью иммуносупрессоров повышает риск как меланомы, так и немеланоматозного рака кожи. Нарушения иммунитета при ВЗК могут быть фактором риска в развитии меланомы, вне зависимости от терапии. В то время как применение анти-ФНО-препаратов может увеличить этот исходно повышенный риск, абсолютная вероятность меланомы составляет всего 57 на 100 000 пациенто-лет. По этой причине в большинстве клинических ситуаций риск меланомы у больного ВЗК не перевешивает преимущества терапии анти-ФНО-препаратами. Что касается немеланоматозного рака кожи, то его связь с текущей или ранее проводившейся терапией тиопуринами при ВЗК установлена в ходе нескольких ретроспективных исследований. Комбинированная терапия анти-ФНО и тиопуринами может еще больше повышать данный риск. Исходя из этого, лечащий врач может счесть нужным отменить тиопурины у пациента с высоким риском немеланоматозного рака кожи, получающего сопутствующую анти-ФНО-терапию. Кроме того, пациенты с ВЗК на комбинированной терапии должны наблюдаться на предмет подозрительных кожных образований, и им следует рекомендовать ограничить пребывание на солнце, физически ограничивать контакт с солнечными лучами, например, с помощью зонтика и одежды, а также проходить ежегодный осмотр у дерматолога.

У женщин, принимающих иммуносупрессоры, может повышаться риск дисплазии шейки матки. На настоящий момент проведаны три исследования, посвященных данной проблеме, результаты которых противоречивы и не могут быть сопоставлены из-за различий в дизайне. В связи с этим однозначно судить об исходном риске дисплазии шейки матки у женщин с ВЗК или влиянии на него терапии пока сложно. Пока можно рекомендовать пациенткам с ВЗК проходить дополнительное ежегодное скрининговое исследование шейки матки.

Существуют и другие важные аспекты, связанные с риском рака на фоне терапии ВЗК с помощью иммуносупрессоров.

Риск злокачественных новообразований при приеме других лекарственных средств до конца не установлен. Ограниченные научные данные указывают на риск гематологических и иных злокачественных заболеваний при воздействии метотрексата. Антиинтегрины, натализумаб и ведолизумаб не оценивались специально на предмет влияния на риск развития рака. В то же время постмаркетинговый анализ не выявил повышения риска злокачественных опухолей при использовании данных препаратов. Что касается пациентов со злокачественными опухолями в анамнезе, то недавно проведенное проспективное когортное исследование нескольких сотен больных ВЗК не обнаружило повышения риска рецидивов рака при приеме иммуносупрессоров. Хотя эти данные обнадеживают, лечащему врачу следует тщательно учесть все факторы, прежде чем начинать терапию иммуносупрессорами в подобной ситуации. К таким факторам относятся тяжесть ВЗК у конкретного больного и вероятность рецидива ранее выявлявшейся опухоли (зависит от типа рака и длительности ремиссии). В большинстве случаев пациентам с сохраняющейся злокачественной опухолью не следует назначать тиопурины или анти-ФНО-препараты. Решение о начале или возобновлении лечения иммуносупрессорами после лечения рака следует, как правило, принимать вместе с онкологом.