Порфирии: что это такое, характеристика, симптомы, лечение, причины, признаки

Дефицитспецифических ферментов (включая синтетазу 8-аминолевулиновой кислоты) приводит к накоплению порфирина. Порфирии классифицируют в зависимости от места накопления порфирина и характера симптомов [острая (нейровисцеральная) или кожная (с фотосенсибилизацией) порфирия].

В гастроэнтерологической практике чаще всего встречают острую интермиттирующую порфирию и позднюю кожную порфирию.

Порфирии обусловлены генетической недостаточностью ферментов биосинтеза тема, что приводит к накоплению его токсических предшественников. В основе разных порфирий лежит недостаточность разных ферментов. Двумя основными проявлениями порфирий являются нейровисцеральные симптомы (при острых порфириях) и светочувствительность кожи (при кожных порфириях).

Гем, железосодержащий пигмент, синтезируется главным образом в костном мозге (эритробластами и ретикулоцитами) и включается в структуру гемоглобина. Гем синтезируется также в печени и входит в состав некоторых ферментов (например, цитохромов). В синтезе тема принимают участие 8 ферментов, которые образуют и модифицируют молекулы, называемые порфиринами (и их предшественниками). Накапливаясь, эти молекулы оказывают токсическое действие на ткани организма.

Острая интермиттирующая (перемежающаяся) порфирия

Заболевание с аутосомнодоминантным типом наследования. Самую высокую распространенность отмечают в Скандинавии (1:1000). Симптомы провоцируются приемом алкоголя, лекарственных средств (сульфаниламидов, барбитуратов и многих других), оперативными вмешательствами, голоданием.

Причины порфирий

Большинство порфирий наследуется аутосомным доминантным путем. Гомозиготность или двойная гетерозиготность несовместимы с жизнью и, как правило, вызывают гибель плода. Исключение составляют порфирии, обусловленные недостаточностью дегидратазы 6-аминолевулиновой кислоты (ДАЛК) и косинтетезы уропорфириногена III, при которых болезнь развивается только у гомозигот или двойных гетерозигот (т.е. носителей двух разных гетерозиготных мутаций в одном и том же гене). Пенетрантность заболевания у гетерозигот варьирует. С генетической точки зрения наиболее распространены 2 формы порфирии - острая перемежающаяся порфи-рия (ОПП) и поздняя кожная порфирия (ПКП). Распространенность каждой из них составляет 1:10000.

Синтез гема включает 8 реакций. Помимо включения в гемоглобин эритроцитов тем синтезируется практически во всех органах и входит в состав миоглобина, цитохрома Р450, каталазы, пероксидазы и цитохромов дыхательной цепи. Поскольку гемопротеины абсолютно необходимы для организма, полное ингибирование синтеза гема несовместимо с жизнью. Частичная (обычно у гетерозигот) недостаточность одного из ферментов, участвующих в синтезе гема, приводит к тяжелым последствиям.

Синтез гема начинается с образования α-амино-β-кетоадипата, который спонтанно превращается в δ-аминолевулинат δ-аминолевулиновая кислота [δ-АЛК]). Этотэтап происходит в митохондриях, он определяет скорость всего процесса синтеза гема и катализируется в эритробластах δ-АЛК-синтетазой-2, в печени — δ-АЛК-сингетазой-1. Активность обоих ферментов ингибируется конечным продуктом — гемом (отрицательная обратная связь). Механизм ингибирования частично обусловлен связыванием гема в цитозоле с регуляторным элементом профермента и торможением транспорта его в митохондрии.

Проявления нарушения синтеза гема определяются механизмом обратной связи и зависят от снижения активности ферментов данного метаболического пути. При снижении активности δ-АЛК-синтетазы-2 уменьшается количество конечного продукта гема, что вызывает лишь недостаточное повышение активности этого фермента, накопление железа и развитие сидеробластной анемии.

При недостаточности ферментов следующих стадий синтеза гема по механизму обратной связи значительно возрастает количество δ-АЛК, т. к. не происходит ингибированияδ-АЛК-синтетазы. В результате концентрация субстратов всех последующих реакций увеличивается до тех пор, пока не будет синтезироваться достаточное количество гема. Высокая концентрация промежуточных метаболитов вызывает развитие заболеваний, которые называются первичными порфириями. Растворимые в воде промежуточные метаболиты выделяются с мочой (δ-АЛК, порфобилиноген, уропорфирин), растворимые в липидах — через желчь с калом (копропорфирины, протопорфирины). Порфирины образуются из соответствующих порфиногенов. Обнаружение их в моче или кале имеет диагностическое значение.

Концентрация δ-АЛК повышается при недостаточности δ-АЛК-дегидратазы (порфобилиногенсинтазы) и порфобилиногендезаминазы (также называется гидроксиметилбилансинтетазой), что вызывает развитие острой преходящей порфирии, сопровождающейся повышением концентрации порфобилиногена. Это приводит к развитию нейровегетативных нарушений (тахикардия, тошнота, рвота, запор) и нейропсихогенных расстройств (параличи, судороги, кома, галлюцинации). Причиной этих нарушений может быть конкуренция между δ-АЛК и нейромедиатором γ-аминомасляной кислоты, имеющей с ней структурное сходство.

При врожденной эритропоэтической порфирии из гидроксиметилбилана неферментативным путем синтезируется уропорфириноген, который под действием ферментов метаболизируется до копропорфириногена I. Копропорфириноген I не метаболизируется и выводится с мочой. У новорожденных это вызывает появление красных пятен на пеленках, а затем на зубах. К другим симптомам относятся повышенная светочувствительность кожи и гемолитическая анемия.

При поздней кожной порфирии, которая встречается чаще, порфирины вызывают поражение кожи (плохо заживающие волдыри) вследствие поглощения света, особенно с длиной волны 440 нм, и воздействия избытка свободных радикалов.

При наследственной копропорфирии, а также пестрой порфирии, особенно распространенной в Северной Африке (около 3 случаев на каждую 1000 белых жителей), повышается уровень δ-АЛК, порфобилиногена и копропорфиринов. Это вызывает нейропсихогенные и дерматологические проявления у больных детей. При протопорфирии (повышение протопорфиринов) после воздействия УФ-лучей развиваются ожоги, зуд и болезненность кожи.

Приобретенные порфирии наблюдаются при отравлении свинцом и характеризуются высоким уровнем δ-АЛК и порфобилиногена. Также они возникают при заболеваниях гепатобилиарной системы, когда снижается экскреция копрофорфирина в желчь.

Патофизиология порфирий

Порфирии развиваются при недостаточности любого из последних 7 ферментов биосинтеза гема (недостаточность первого фермента этого процесса - АПК-синтазы - служит причиной сидеробластной анемии). Каждый фермент кодируется одним геном; лишить фермент активности может любая из огромного числа возможных мутаций. При недостаточности или дефектности фермента его субстрат и все другие предшественники накапливаются в костном мозге, печени, коже и других тканях, оказывая на них токсическое влияние. Избыток этих предшественников попадает в кровь и выводится с мочой, желчью или калом.

Хотя порфирии точнее всего классифицировать в соответствии с недостаточностью конкретного фермента, на практике их обычно разделяют по основным клиническим проявлениям (т.е. фенотипически) на 2 класса:

• острую;
• кожную.

Острые порфирии проявляются перемежающимися приступами с абдоминальной, психической и неврологической симптоматикой. В типичных случаях такие приступы провоцируются медикаментозными препаратами и другими экзогенными факторами. Кожные порфирии обычно сопровождаются длительными волнообразно меняющимися симптомами, включая повышенную светочувствительность кожи. Некоторые острые порфирии также имеют кожные проявления. В силу вариабельной пенетрантности гетерозиготных порфирий их клиническая частота меньше генетической.

В симптоматической фазе всех порфирий, за исключением эритропоэтической протопорфирии (ЭПП) и ДАЛК-дефицитной порфирии, моча приобретает красный или красно-коричневый цвет. Это обусловлено окислением порфиринов и их предшественника порфобилиногена (ПБГ). Иногда патологическая окраска мочи развивается лишь после ее оставления на свету около 30 мин, что зависит от скорости окисления. При острых порфириях, за исключением ДАЛК-дефицитной, примерно у 1 из 3 гетерозигот (у женщин чаще, чем у мужчин) экскреция ПБГ с мочой (с ее соответствующей окраской) повышена даже в латентной фазе.

Клинические проявления порфирий

Выраженная боль в животе, продолжающаяся до нескольких дней, плохо локализуется и не дает перитонеальных симптомов. Также возникают тошнота, запоры. В отсутствие приступа не имеет клинических симптомов.

Во время острых приступов возникают тахикардия, потоотделение, артериальная гипертензия.

Полиневропатия (периферическая невропатия, мононеврит, парез черепных нервов, эпилепсия, возбуждение, тревожность, паранойя).

Диагностика порфирий

Диагноз порфирии поставить невозможно, если о нем не думать (но, как и при семейной средиземноморской лихорадке, врач, пытающийся связать необъяснимую рецидивирующую боль в брюшной полости с этими заболеваниями, тут же получает положительный результат!):

• Общий анализ крови: лейкоцитоз во время острого приступа.
• Содержание мочевины и электролитов: снижение концентрации Na⁺ в сыворотке свидетельствует о синдроме неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ).
• Содержание порфиринов в моче: концентрация порфобилиногена более чем в 4 раза превышает верхнюю границу нормы. Во время острого приступа происходит умеренное повышение содержания уропорфириа и копропорфирина. Убедитесь, что лаборатория определяет порфобилиноген в моче при скрининговом анализе на порфирин (некоторые этого не делают!), концентрация порфобилиногена между приступами обычно остается повышенной.

При подозрении на порфирию определяют содержание предшественников порфиринов -АПК и ПБГ- в крови и моче. Аномальные результаты таких определений служат поводом для дальнейших исследований.

Подобным же образом обследуют и возможных носителей генетического дефекта, а также пациентов в период между приступами, т.е. в отсутствие симптомов заболевания. Однако в этих случаях содержание АЛК и ПБГ - гораздо менее чувствительный показатель, чем ферментативная активность эритроцитов и лейкоцитов. Если мутация известна, то самые точные результаты при обследовании членов семьи больного дает генетический анализ. Пренатальная диагностика возможна, но показана лишь в редких случаях.

Лечение порфирий

Введение большого объема углеводов (перорально, через назогастральный зонд, внутривенно) подавляет синтез гема. Необходимость в проведении тотального парентерального питания возникает редко.

Часто показано применение опиоидных анальгетиков.

Во время острого приступа эффективна инфузия гем-содержащих веществ (гематин), ингибирующего собственный синтез по механизму обратной связи и тем самым снижающего образование порфиринов.

60-80% больных никогда не испытывают повторного приступа, в связи с чем следует сохранять настороженность к этому заболеванию.

Поздняя кожная порфирия

Самый частый тип порфирии. Большинство случаев носит семейный (25%) или спорадический (75%) характер. Развитие приступов связано с другими состояниями (прием алкоголя, гепатит С, гемохроматоз). Проявляется образованием пузырей на открытых участках тела, заживающих с образованием рубцов.

Содержание уропорфирина и копропорфирина в плазме крови и моче значительно повышено.

Консультация дерматолога и биопсия кожи могут помочь в диагностике.

Иногда выявляют повышенное содержание железа (сывороточного ферритина) в крови.

Лечение заключается в защите от воздействия прямых солнечных лучей, флеботомии, применении дефероксамина, образующего хелатный комплекс с железом, а также хлорохина.