Инфекции пищевода

К естественным механизмам защиты пищевода относят слюноотделение, барьерную функцию неповрежденной слизистой, нормальную моторику пищевода и нормальную кислотность желудочного содержимого в отсутствие избыточного желудочно-пищеводного рефлюкса. Важную роль в поддержании целости слизистой играет гуморальный иммунитет, включая секреторный IgA. Однако при нейтропении и выраженных нарушениях клеточного иммунитета инфекции пищевода встречаются чаще, что может свидетельствовать о ведущей роли именно клеточного иммунитета в защите пищевода от инфекций. Инфекции пищевода могут быть бактериальными, грибковыми и вирусными. В большинстве случаев возбудителями являются дрожжевые грибы или и те, и другие одновременно. Важно установить характер инфекции в каждом конкретном случае, чтобы правильно подобрать нужную терапию — противовирусную, противогрибковую или антибактериальную.

Грибковое поражение пищевода

Чаще всего при грибковом эзофагите у больных высевается Candida albicans, однако могут выделяться и другие возбудители, например, Candida tropicalis, Candida parapsi-losis, Candida glabrata, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermati-tidis, Aspergillus spp. и Torulopsis glabrata.

Примерно у 50% здоровых людей в ротоглотке обнаруживается Candida albicans. При нормальном иммунитете Candida albicans находят также на коже и в кишечнике. При нарушениях клеточного иммунитета или приеме антибактериальных препаратов состав кишечной микрофлоры может значительно нарушаться, что приводит к размножению Candida albicans. Полагают, что механическое или химическое повреждение слизистой пищевода, например при желудочно-пищеводном рефлюксе, повышает риск размножения Candida albicans и последующей инфекции. И действительно, во многих случаях наиболее выраженные поражения слизистой при кандидозе пищевода наблюдаются в дистальных отделах, более всего подверженных воздействию кислого желудочного содержимого при рефлюксе. Механизмы прикрепления дрожжевых грибов к слизистой и последующей инфекции до конца не изучены. Кандидоз — самая распространенная инфекция пищевода, при этом тяжесть ее проявления может различаться от случайной находки во время эндоскопического исследования при полном отсутствии симптомов до тяжелейшего поражения со смертельным исходом. По данным одного исследования, у 90% ВИЧ-инфицированных с кандидозным стоматитом при эндоскопии обнаруживали вызванное Candida spp. поражение слизистой пищевода. Более крупные исследования этот высокий показатель не подтвердили; тем не менее многие из препаратов, применяемых для лечения кандидозного стоматита, эффективны и при кандидозе пищевода. Поэтому эндоскопическое исследование целесообразно проводить лишь в тех случаях, когда местная противогрибковая терапия не дала результата. Кандидозный эзофагит может иметь также отдаленные последствия. Выраженная воспалительная реакция приводит к слущиванию слизистой, перфорации и стриктурам пищевода.

Несмотря на то что кандидозный эзофагит может развиться у любого больного, существуют определенные предрасполагающие факторы.

Предрасполагающие факторы

Развитию кандидоза способствуют ВИЧ-инфекция, нейтропения, гемобластозы и другие злокачественные новообразования, трансплантация органов, иммуносупрессивная терапия, включая глюкокортикоиды, противоопухолевая терапия, лучевая терапия, алкоголизм, истощение, пожилой возраст. При генерализованном гранулематозном кандидозе помимо пищевода поражаются кожа, ногти и ротовая полость. У таких больных, как правило, нарушен клеточный иммунитет. Однако внедрение в практику высокоактивной антиретровирусной терапии позволило значительно снизить частоту оппортунистических инфекций.

Диагностика

Симптомы и признаки

Дисфагия и боль при глотании. Чаще всего больные с кандидозом пищевода жалуются на дисфагию и боль при глотании; возможна также лихорадка. Боль локализуется за грудиной и иррадиирует в спину. У некоторых боль возникает, лишь когда они пьют горячее или холодное, у других может быть настолько сильной, что больные не могут есть. В 20—50% случаев симптомы отсутствуют, особенно при легкой форме заболевания, у ослабленных больных или при хроническом генерализованном гранулематозном кандидозе.

Кандидозный стоматит встречается при кандидозе пищевода у детей и у ВИЧ-инфицированных, но у взрослых с нормальным иммунитетом, как правило, отсутствует. Бляшки плотно прилегают к слизистой, при их отделении во время эндоскопического исследования обнажается воспаленная рыхлая слизистая. В 30% случаев кандидоз сочетается с другой инфекцией, поэтому не следует основывать диагноз только на эндоскопической картине, чтобы не упустить сопутствующие вирусные или бактериальные инфекции. Для исключения сопутствующей инфекции показана множественная биопсия. При эндоскопии берут щеточный соскоб с пораженного участка для цитологического исследования и проводят биопсию с последующим гистологическим исследованием. Цитологическое исследование щеточных соскобов чувствительнее, чем гистологическое исследование биоптатов.

Помимо цитологического исследования соскобы исследуют с помощью микроскопии. Для лизиса эпителиальных клеток добавляют каплю раствора гидроксида калия. При микроскопии можно выявить как клетки С. albicans, так и гифы псевдомицелия. В норме псевдомицелий не обнаруживается, поэтому его наличие с большой вероятностью указывает на кандидоз. Микроскопия мазков пищевода, окрашенных по Граму, также позволяет выявить псевдомицелий, дрожжевые клетки и бактерии. Обнаружить дрожжевые клетки можно также в биоптатах с помощью серебрения и ШИК-реакции. Окраска гематоксилином и эозином позволяет оценить тяжесть воспаления. При СПИДе возможны сопутствующие вирусные инфекции (например, вызванные цитомегаловирусом). Поэтому и в щеточных соскобах, и в биоптатах следует обращать внимание на цитоплазматические и внутриядерные включения, а также на другие признаки вирусной инфекции.

Диагностические исследования

Эндоскопия. ЭГДС — лучший метод диагностики кандидозного эзофагита. Прямой осмотр слизистой пищевода позволяет отличить кандидоз от других инфекций (например, герпетической), а также от варикозного расширения вен пищевода, рака и язвенного поражения, которые при рентгенологическом исследовании могут выглядеть сходно. В зависимости от эндоскопической картины поражения выделяют четыре степени тяжести (I—IV) — от небольших приподнятых белых бляшек до язв и сливающихся бляшек, образующих рыхлые псевдомембраны.

Лучевая диагностика. При рентгеноконтрастном исследовании с бариевой взвесью нарушений в большинстве случаев выявить не удается. Изменения обычно видны только при тяжелом эзофагите. Более чувствительно исследование с двойным контрастированием. Слизистая обычно выглядит шероховатой из-за поверхностных язв, иногда обнаруживаются и глубокие язвы. Отмечают также снижение моторики пищевода с периодическими спазмами. При генерализованном гранулематозном кандидозе часто наблюдаются стриктуры пищевода. Это может быть как локальное сужение в верхнем отделе пищевода, так и сужение пищевода на всем его протяжении.

Лечение

До начала этиотропного лечения необходимо выявить предрасполагающие факторы.

При СПИДе с наличием кандидозного стоматита лечение кандидоза пищевода легкой и умеренной степени тяжести можно начать с препаратов для местного применения — суспензии нистатина, пастилок с клотримазолом, а до проведения диагностических исследований можно использовать и другие производные имидазола и триазола (см. табл. 19.1).

При лейкопении, а также при тяжелых симптомах или системных проявлениях показано эндоскопическое исследование со взятием щеточных соскобов и биоптатов для выявления возбудителя (грибов, вирусов или бактерий).

Внутрь назначают производные имидазола и триазола и полиеновые антибиотики. Чаще всего применяют кетоконазол, флуконазол и итраконазол, одинаково эффективные при кандидозе пищевода.

Кетоконазол можно применять в высоких дозах. Однако побочные эффекты со стороны ЖКТ и гепатотоксичность ограничивают его применение, к тому же его всасывание снижается при ахлоргидрии и приеме препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты, например Н2-блокаторов, ингибиторов Н⁺,К⁺,АТФазы, аналогов простагландинов.

Флуконазол высокоэффективен и при кандидозном стоматите, и при кандидозном эзофагите,, а также при других грибковых поражениях пищевода, в том числе с проникновением в ткани. Препарат назначают внутрь или в/в. Он хорошо всасывается при приеме внутрь и не требует наличия соляной кислоты в желудке. Большая часть препарата выводится почками в неизмененном виде. Флуконазол и иные производные имидазола и триазола могут взаимодействовать с другими препаратами, например фенитоином, непрямыми антикоагулянтами, производными сульфанилмочевины, циклоспорином А, рифампицином и барбитуратами. Так, флуконазол усиливает действие варфарина, поэтому за больными, получающими оба препарата, необходимо пристально наблюдать. Флуконазол может повышать сывороточный уровень циклоспорина А, поэтому при совместном приеме препаратов нужно следить за уровнями циклоспорина А и креатинина в сыворотке. Флуконазол и другие производные имидазола и триазола повышают также сывороточные уровни фенитоина и пероральных сахаропонижающих средств. При приеме в рекомендованных дозах флуконазол практически не вызывает нарушений стероидогенеза, поскольку обладает высоким -родством к цитохрому Р450 грибов, но не млекопитающих. Это преимущество флуконазола позволяет назначать его вместо кетоконазола больным СПИДом, часто страдающим надпочечниковой недостаточностью вследствие поражения надпочечников цитомегаловирусом.

У итраконазола Т_1/2 больше, чем у кетоконазола, но, как и кетоконазол, при гипохлоргидрии он хуже всасывается. Итраконазол и флуконазол метаболизируются в печени и выводятся с желчью, поэтому нет необходимости снижать дозу при почечной недостаточности. Курсовая доза итроконазола составляет 100—200 мг.

Амфотерицин В в/в назначают при выраженных клинических проявлениях и неэффективности описанных выше препаратов, а также при системном поражении органов и тканей. В отсутствие системной инфекции препарат можно вводить в низкихдозах— 10—20 мг/сут в течение 10 сут. Если улучшения нет, можно повысить дозу. Поражение почек — наиболее тяжелый побочный эффект — обычно обратимо. Одна из основных сложностей при лечении кандидоза пищевода — рецидив после прекращения лечения, особенно при СПИДе, когда иммунитет постоянно угнетен. Если предрасполагающие факторы устранить не удается, то вероятность излечения мала и требуется поддерживающая терапия (например, флуконазол в дозе 100 мг/сут). Однако если предрасполагающие факторы устранимы (например, лучевая терапия, прием глюкокортикоидов), однократного курса лечения в течение 10—21 сут может быть достаточно.

Искусственное питание — одна из важнейших составляющих лечения. Если больной может глотать самостоятельно, для поддержания требуемой калорийности рациона диету дополняют смесями для энтерального питания. Если же больной глотать не может, то до тех пор, пока способность к энтеральному питанию не восстановится, показано парентеральное питание.

Вирусный эзофагит

Вирусный эзофагит также встречается достаточно часто, особенно при иммунодефиците, и по клиническим проявлениям может напоминать кандидоз. Чаще всего эзофагит вызывают герпесвирусы, преимущественно вирус простого герпеса и цитомегаловирус. При СПИДе в язвах пищевода могут также обнаруживаться вирус Эпштейна— Барр, вирус varicella-zoster и ВИЧ-1.

Эзофагит, вызванный вирусом простого герпеса

Герпетический эзофагит может развиваться и у здоровых людей, особенно после сильной физической нагрузки или тяжелых переживаний. В большинстве случаев заболевание проходит само примерно за 7—10 дней, что свидетельствует о нормальном клеточном и гуморальном иммунитете. Устойчивая инфекция и рецидивы могут быть признаками приобретенного иммунодефицита, в таких случаях необходимо установить его причину.

Предрасполагающие факторы

Иммунодефицит

1. Злокачественные новообразования, преимущественно кроветворной и лимфоретикулярной систем.
2. Трансплантация.
3. Прием иммуносупрессивных препаратов, глюкокортикоидов.
4. Противоопухолевая химиотерапия.
5. СПИД.

Тяжелое истощение

1. Пожилой возраст.
2. Ожоги.

Предшествующие травмы

1. Установка назогастрального зонда.
2. Интубация трахеи.
3. Рефлюкс-эзофагит.

Диагностика

Клинические проявления. Для герпетического поражения пищевода характерна триада симптомов: лихорадка, боль при глотании и боль за грудиной, которая усиливается во время приема пищи. Боль может отдавать в спину. Возможна болезненность при пальпации мечевидного отростка грудины. Иногда наблюдается гингивит. У 30% больных развивается генерализованная инфекция. Полиорганное поражение вирусом (например, инфекция желудка и органов дыхания) угрожает жизни больного. Герпетическая инфекция часто сопровождается другими инфекциями (бактериальными, грибковыми и вирусными). Тяжело истощенные больные могут и не жаловаться на боль, поэтому в таких случаях надо обращать особое внимание на дисфагию и отсутствие аппетита.

Диагностические исследования

Эндоскопия является предпочтительным методом диагностики. В ходе исследования берут щеточные соскобы и проводят биопсию, при этом биоптаты следует брать с края язвы.

• Эндоскопическая картина зависит от стадии инфекции: ранняя стадия — везикулы различного размера; промежуточная стадия — маленькие поверхностные язвы с отвесными краями и желтым фибринозным экссудатом; на поздней стадии язвы сливаются, образуя обширные участки поверхностного изъязвления.
• На пораженных участках нередко начинается рост дрожжевых грибов рода Candida и бактерий, поэтому вирус удается выделить только из везикул или краев язвы. Мазок со дна язвы обязательно следует исследовать на наличие Candida spp. При гистологическом исследовании в эпителиальных клетках из краев язвы видны включения. Хроматин в ядрах пораженных клеток смещается к периферии, напоминая ободок. Часто видны также гигантские многоядерные клетки.

Рентгеноконтрастное исследование с бариевой взвесью. При рентгенографии с двойным контрастированием можно увидеть язвы и бляшки, однако картина неотличима от кандидозного эзофагита.

Диагностика герпетического эзофагита часто затруднена, поскольку характерные внутриядерные включения и гигантские многоядерные клетки могут и не обнаруживаться в биоптатах слизистой, полученных при эндоскопии. В этих случают используют иммунопероксидазный метод и гибридизацию in situ (эти методы применяются и для выявления других вирусов — цитомегаловируса, вируса Эпштейна—Барр и ВИЧ-1). Даже в этом случае отсутствие в биоптате пораженного эпителия может стать причиной диагностической ошибки. Наличие в экссудате скоплений макрофагов с ядрами неправильной формы, прилегающих к пораженным эпителиальным клеткам, является характерной воспалительной реакцией при герпетическом эзофагите. Если в биоптате видны такие макрофаги, а характерных внутриклеточных включений нет, показаны дополнительные исследования для исключения герпетической инфекции.

Посев щеточных соскобов и биоптатов повышает диагностическую точность.

Лечение

• Поддерживающее лечение. Для местного обезболивания, особенно перед приемом пищи, дают больному лидокаиновый гель. При сильной упорной боли при глотании больного переводят на парентеральное питание.
• Ацикловир позволяет быстро устранить симптомы заболевания. Обычно его назначают в дозе 6,2 мг/кг в/в каждые 8 ч в течение 10—14 сут. При легком и умеренном эзофагите ацикловир назначают внутрь в дозе 200 мг 5 раз в сутки. Валацикловир и фамцикловир по эффективности не уступают ацикловиру, но их можно принимать реже.

Цитомегаловирусный эзофагит

Цитомегаловирусная инфекция — одна из наиболее распространенных оппортунистических инфекций при СПИДе. В ЖКТ цитомегаловирус чаще всего поражает ободочную кишку и пищевод.

Клиническая картина. Может напоминать герпетический эзофагит, кандидоз пищевода и рефлюкс-эзофагит. Больные жалуются на боль при глотании, дисфагию, лихорадку, тошноту, рвоту и снижение аппетита. Возможны кровохарканье, кровавая рвота, мелена, а также перфорация пищевода и сепсис.

Диагностические исследования

• Эндоскопия. Эндоскопическая картина может напоминать картину поражения при герпетическом и кандидозном эзофагите. Могут быть видны отдельные глубокие язвы. Биоптаты следует брать из центра язвы.
• Патоморфология. При окраске биоптатов гематоксилином и эозином видны увеличенные клетки с характерными внутриядерными и внутрицитоплазматическими включениями. Более чувствительными методами являются гибридизация ДНК in situ и иммуногистохимическое окрашивание с помощью специфических моноклональных антител к цитомегаловирусу. Пораженные клетки часто обнаруживаются в грануляционной ткани, соединительнотканных сосочках слизистой и в эндотелии и никогда не обнаруживаются в плоском эпителии. Поэтому при биопсии материал для исследования следует брать из глубоких участков. Посевы соскобов и биоптатов повышают точность и достоверность диагноза. Поскольку у больных СПИДом может наблюдаться множественная инфекция, необходимо исключить бактериальные, грибковые и другие вирусные инфекции.

Лечение. В тяжелых случаях с успехом применяется ганцикло-вир. Однако может понадобиться длительная поддерживающая терапия, а ганцикловир угнетает кроветворение. Фоскарнет  применяют при тяжелых формах заболевания или при наличии противопоказаний к назначению ганцикловира. Основным побочным эффектом является обратимая почечная недостаточность. Цидофовир обладает большим Т_1/2, поэтому его можно принимать 1 раз в неделю. Он также может вызывать обратимую почечную недостаточность.

Идиопатический эзофагит при ВИЧ-инфекции

Большие глубокие язвы у больных СПИДом, напоминающие поражение при цитомегаловирусной и герпетической инфекции, после исключения других причин связывают с ВИЧ-инфекцией. Прием преднизона или талидомида внутрь позволяет добиться эндоскопически подтвержденного заживления.

Бактериальный эзофагит

При иммунодефиците бактериальный эзофагит может рассматриваться как отдельное заболевание. При нейтропении с лихорадкой или бактериемией неясного происхождения следует учитывать возможность эзофагита. При бактериемии тот же самый возбудитель иногда обнаруживают и в биоптатах, взятых из пищевода. Чаще всего из биоптатов и крови высевают грамцоложительные кокки и палочки, а также грамотрицательные энтеробактерии. Антибактериальную терапию следует подбирать с учетом чувствительности выделенного возбудителя.

Туберкулез пищевода

Туберкулез пищевода встречается редко. Заболевание Может быть как следствием вторичного туберкулеза легких, так и результатом непосредственного проникновения возбудителя из прилегающих бронхолегочных лимфоузлов или лимфоузлов средостения, тел позвонков, аневризмы аорты, а также тканей глотки или гортани. При активном туберкулезе легких поражение пищевода может быть вызвано заглатыванием большого числа бактерий, заселяющих слизистые, уже пораженные другим возбудителем. Однако в большинстве случаев туберкулезного эзофагита рентгенография грудной клетки не выявляет активного туберкулезного процесса в легких.

Клиническая картина. Характерны боль в эпигастрии и дисфагия.

Однако нередко жалобы больных носят неопределенный характер.

Диагностика

1. Результаты рентгенологического исследования разнообразны, включая сдавление пищевода лимфоузлами, язвы и стриктуры, напоминающие поражение при злокачественных новообразованиях.
2. Эндоскопия. При эндоскопическом исследовании могут быть видны поверхностные язвы с гладкими краями, мелкие туберкулезные гранулемы на слизистой либо утолщение и фиброз стенок пищевода, сужение его просвета и стриктуры. При биопсии обнаруживают гранулемы с казеозным некрозом с кислотоустойчивыми бактериями или без них.
3. Посев мокроты иногда позволяет выделить Mycobacterium tuberculosis даже в отсутствие рентгенологических изменений.
4. Туберкулиновая проба обычно положительна, при этом полученные результаты следует сравнивать с результатами контрольных проб.

Лечение. Назначают 9-месячный курс комбинированной терапии, включая изониазид, рифампицин и этамбутол.