Лекарственная гепатотоксичность

Частота лекарственного поражения печени составляет от 1:10 000 до 1:100 000 лиц, принимающих фармакологические средства. К факторам риска реакций на лекарства относят преклонный возраст и женский пол (не исключено, что данный фактор обусловлен сокращением кровотока в печени и почечного клиренса), ожирение (например, при метотрексат-обусловленном фиброзе печени), голодание (воздействие парацетамола), полипрагмазию (возможно, имеет значение индукция цитохрома Р450), прием алкоголя (особенно в случае применения парацетамола, изониазида, метотрексата), хроническую патологию печени (у больных с хроническим вирусным гепатитом повышен риск печеночных реакций на противотуберкулезные препараты и интенсивную комбинированную антиретровирусную терапию — HAART).

Природу поражения органа следует рассматривать с точки зрения механизма токсического действия и уровня, на котором реализуется вредное влияние на печень.

Механизмы токсичности

Лекарства могут вызывать повреждение печени в результате двух типов реакций:

• Прямое дозозависимое гепатотоксическое действие. Вредное влияние обусловлено увеличением (пример — вариант с парацетамолом) или накоплением дозы.
• Идиосинкратические эффекты. При идиосинкразии реакции непредсказуемы, они не зависят от дозы, склонны развиваться в результате многочисленных «ударов» по печени с привлечением генных и иммунных механизмов. Реакция возникает через 5-90 дней после приема лекарства. Обычно она заключается в повреждении гепатоцитов и переходит в гепатит (повышается активность ACT и АЛТ). Продолжение терапии лекарственным средством или повторное его применение может иметь фатальные последствия.

Уровень повреждения органа

Морфологические характеристики процесса в печени могут указать на причинный фактор. Повреждение клеток печени выливается в стеатоз, некроз гепатоцитов, острый или хронический гепатит.

Симптомы и признаки лекарственной гепатотоксичности

Никаких патогномоничных признаков лекарственного поражения печени нет. При реакциях идиосинкратического типа возможны лихорадка, сыпь, лимфаденопатия. До появления желтухи вероятен продромальный период в виде тошноты, рвоты и анорексии (как при вирусном гепатите).

Холестатический вариант напоминает клиническую картину билиарной обструкции (протекает с зудом и желтухой).

Обследование и дифференциальная диагностика

Обычно специфического диагностического теста нет (за исключением ситуации с передозировкой парацетамола), поэтому диагноз базируется на клиническом предположении, тщательном анализе перечня используемых лекарственных средств (включая назначенные врачом, принимаемые дополнительно, средства народной медицины и т.п.), анализе соотношения во времени между воздействием препарата и началом клинических проявлений, исключении других возможных состояний.

Чтобы определить характер и тяжесть поражения печени, выявить страдание других органов, проводят соответствующий лабораторный скрининг. Активность АЛТ более 1000 ЕД/л с большой долей вероятности свидетельствует о лекарственном поражении печени, остром вирусном гепатите или ишемии печени.

Эозинофилия крови может указывать на аллергическую реакцию.

У больных с холестазом с помощью УЗИ исключают обструкцию билиарного дерева.

Данные биопсии печени не всегда специфичны (хотя эозинофилия тканей и гранулемы могут предположительно свидетельствовать об аллергической реакции).

Необходимо избегать ситуации, когда прием подозрительного лекарственного средства возобновляют, преследуя диагностические цели (поскольку слишком велик риск более тяжелой реакции), кроме случаев, когда лекарственная токсичность крайне маловероятна и нет никакой замены подозрительному препарату, назначенному по поводу тяжелого заболевания печени.

Лечение лекарственной гепатотоксичности

Решающее значение имеет отмена препарата, ставшего причиной патологии (невыполнение этого условия сопряжено с высокой летальностью). У больных, получающих несколько лекарственных средств одновременно, виновным в развитии реакции может быть то из них, которое подключили к терапии последним. Если позволяет клиническая ситуация, наиболее мудрым решением будет отмена всех лекарств. Если у больного наступит улучшение, то осторожно возобновляют применение лекарственных средств, начиная с наименее опасного.

В случае развития тяжелой аллергической реакции возможно назначение глюкокортикоидов, при холестатических реакциях — урсодезоксихолевой кислоты, но четкого научного подтверждения этому нет.

Больные с признаками печеночной недостаточности (MHO >1,5, ПЭ и т.п.) нуждаются в переводе в центр, где осуществляют трансплантацию печени.