Диабетическая нейропатия, лечение и симптомы

В клинической диабетологии поражение центральной нервной системы сводится главным образом к диагностике нарушений кровоснабжения мозга, что фактически представляет собой проявление макроангиопатии и рассмотрено в соответствующем разделе. Нарушение функционирования высшей нервной деятельности, которое связано с нарушением обмена веществ при диабете, обсуждается только в связи с развитием гипогликемии и диабетической комы. Соответственно, и рассматриваются они как осложнения передозировки/недостатка инсулина. В результате раздела «Нарушение функционирования центральной нервной системы» в клинической диабетологии не существует, но есть раздел «Диабетическая нейропатия», в котором представлено только поражение периферической нервной системы при диабете. Нейропатия — одно из наиболее частых хронических осложнений сахарного диабета, которое потенциально может затронуть любой отдел периферической нервной системы, причем она проявляется и изолированно, и в комплексе с другими хроническими осложнениями диабета. Наиболее типичное сочетание нейропатической потери чувствительности стопы с инфекционным ее поражением и/или облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей приводит к тому, что сахарный диабет оказывается самой частой причиной нетравматической ампутации ног в России. Частота диабетической нейропатии повышается с увеличением длительности сахарного диабета и степенью гипергликемии как при СД1, так и СД2.
Гистологически нейропатия характеризуется потерей как больших, так и мелких миелинизированных нервных волокон, что сопровождается различной степенью паранодальной и сегментарной демиелинизации, пролиферации соединительной ткани и утолщением и редупликацией базальной мембраны капилляров нервов и их облитерацией. Механизмы, вызывающие при сахарном диабете нейропатию, реализуются через гипергликемию и другие метаболические нарушения, сопровождающие инсулиновую недостаточность, которые приводят к активации полиольного пути метаболизма глюкозы, гликированию белков и снижают внутриклеточный потенциал элиминации продуктов перикисного окисления. Кроме гипергликемии и активации полиольного пути, в развитии нейропатии придают значение оксидативному стрессу, ишемии/гипоксии, нарушениям со стороны ростовых факторов нервов и иммунологическим нарушениям.
К факторам риска нейропатии относят возраст, продолжительность диабета, контроль гликемии, уровень холестерина/триглицеридов, артериальную гипертензию, микрососудистые нарушения и курение.
Клиническая нейропатия классифицируется как набор синдромов, каждый из которых имеет характерные проявления и течение. Поскольку клинические проявления этих синдромов пересекаются и часто одновременно наблюдаются у одного больного, то это нередко не позволяет однозначно классифицировать проявление нейропатии у конкретного больного. Кроме того, клиника диабетической нейропатии не отличается от нейропатии другой этиологии (алкогольной, токсической, воспалительной), поэтому ее диагноз устанавливают методом исключения.
Классификация диабетической нейропатии, в соответствии с которой представлено ее описание, приведена ниже.

Синдромы диабетической нейропатии:

1) Диффузная нейропатия (часто встречается, нередко бессимптомная и обычно прогрессирующая):

• дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия;
• автономная нейропатия.

2) Фокальная нейропатия (возникает остро, проявления со временем исчезают).

• Краниальная нейропатия.
• Радикулопатия.
• Плексопатия.
• Мононейропатия/мононейропатия мультиплекс.
• Другие мононейропатии.

При этом следует заметить, что сходная по клинике с диабетической нейропатия наблюдается и при других, кроме диабета, патологических состояниях, в частности алкогольная нейропатия и воспалительная. В результате диагноз диабетической нейропатии устанавливают методом исключения. К нетипичным проявлениям диабетической сенсорной нейропатии относятся быстрое ее прогрессирование, свисающая стопа, боль в спине или в шее, асимметричность поражения, потеря веса и нейропатия в семье.

Неспецифическое лечение диабетической нейропатии

На сегодня не существует методов прямого лечения развившейся нейропатии и наиболее эффективна лишь ее профилактика. В частности, поддержание гликемии в пределах целевых значений на 60% снижает частоту возникновения и прогрессирования нейропатии. Поскольку одним из механизмов патогенеза диабетической нейропатии является оксидативный стресс, то назначение в этих случаях универсального антиоксиданта — тиоктовой кислоты (альфа-липоевой кислоты) — считается оправданным.

Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота
Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота обладает как прямой антиоксидантной активностью (прямое удаление свободных радикалов), так и косвенной (участвует в рециркуляции других антиоксидантов, например уровня глютатиона и витаминов С и Е). Установлено, что тиоктовая кислота препятствует перекисному окислению липидов и повышает активность антиоксидантных ферментов — каталазы и супероксид дисмутазы. Снижая оксидативный стресс, тиоктовая кислота нормализует нарушенный эндоневральный кровоток, а также нарушенную скорость проводимости импульса. В ряде исследований были установлены ее нейрорегенеративный и нейро-протективный эффекты. В связи с вышесказанным она может использоваться для лечения любого типа диабетической нейропатии.

Дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия

Дистальная симметричная полинейропатия — наиболее частая форма диабетической полинейропатии, наблюдается у 33% больных сахарным диабетом.
Сенсорные симптомы и признаки (сенсорная нейропатия) обычно доминируют над моторными поражениями и зависят от вовлеченности определенного класса нервных волокон. Поражение крупных волокон проявляется снижением чувствительности проприоцептивной и на легкое касание, что в результате приводит к неустойчивой атаксической походке и слабости глубоких мышц рук и ног. Поражение мелких волокон сопровождается снижением болевой и температурной чувствительности, что приводит к повышенному травматизму, особенно стоп и рук (ожоги, например).
Типичная нейропатическая парестезия (спонтанные неприятные ощущения) или дизестезия (контактная парестезия) могут быть результатом поражения как крупных, так и мелких нервных волокон. Сенсорный дефицит проявляется прежде всего в дистальных участках конечностей и в процессе прогрессирования болезни локализуется в виде «носков и перчаток». В случае выраженных поражений можно обнаружить вертикальные полосы сенсорного дефицита в области грудной клетки или живота, когда вовлекаются окончания более коротких нервов туловища.
Иногда больные жалуются на высокую гиперчувствительность к легкому касанию, на поверхностное жжение или острую или глубокую тупую или раздирающую боль, которая чаще всего беспокоит по ночам. В некоторых случаях нейро-патическая боль становится невыносимой, инвалидизируя больного, особенно когда поражаются мелкие волокна. Чтобы уменьшить ночные боли, больные встают с постели, прохаживаются, погружают ноги в холодную воду — в этом отличие таких болей от ишемических, которые физическая нагрузка усиливает.
Острая сенсорная нейропатия развивается после периода выраженной дестабилизации углеводного обмена (например, кетоацидоза) или быстрой компенсации высокой гипергликемии инсулином, например после начала инсулинотерапии («инсулиновый неврит»). Хотя симптомы при этом бывают очень выражены, но прогноз хороший — проявления полностью исчезают через несколько недель или месяцев.

{module директ4}

Как нейропатическая боль, так и парестезии являются результатом спонтанной деполяризации вновь образованных нервных волокон.
У некоторых больных наблюдается парадоксальное сочетание болевых симптомов — они жалуются на выраженные спонтанные болевые ощущения или парестезии, но при неврологическом обследовании выявляется значительная потеря чувствительности, и это состояние описывается как «болезненные с потерей болевой чувствительности ноги» или коротко — «болевые/безболевые ноги». Этот синдром связан с тем, что сенсорные нервы глубоко поражены и не в состоянии проводить нервные стимулы. А спонтанные боли связаны с сохраняющейся спонтанной электрической активностью периферических аксонов.
У многих больных с явными проявлениями дистальной симметричной полинейропатии выраженные неприятные ощущения отсутствуют: среди больных с сенсорной нейропатией только в 50% случаев она вызывает у больного неприятные ощущения, и лишь в 10—20% они выражены настолько, что требуют специального лечения. Только тщательный опрос по жалобам на ощущения, например онемения, похолодания или «омертвения» ног, может выявить минимальные субъективные признаки.
Особое внимание при обследовании больного нужно обращать на состояние стопы — язвы, деформации, сустав Шарко. Сухость кожи указывает на сочетанную симпатическую дисфункцию (автономная нейропатия). При длительно текущей сенсомоторной нейропатии наблюдается атрофия мелких мышц. Самое простое неврологическое обследование должно включать в себя оценку чувствительности давления (10-граммовый монофиламент) плюс одно из нижеследующих:

• чувствительность к уколу;
• чувствительность к легкому прикосновению;
• вибрационная чувствительность (используется 120-герцевый камертон, который прикладывается к кончику большого пальца стопы);
• сухожильные рефлексы, в частности коленный.

Все эти тесты обязательно проводят с обеих сторон, а после осмотра обуви у больного нужно проверить и походку. У больных с тяжелыми сенсорными нарушениями часто наблюдается неустойчивая походка при обычной ходьбе из-за потери проприоцептивной чувствительности.
Снижение или отсутствие глубоких сухожильных рефлексов, особенно ахиллового, а также потеря способности ощущать 10-граммовый монофиламент могут быть ранними проявлениями бессимптомной в других отношениях нейропатии. Однако при отсутствии боли или парестезии диабетическая нейропатия может оставаться долгое время недиагностированной, если не проводится врачом хотя бы минимального (см. выше) набора диагностических инструментальных тестов.
Локализацию поражения периферических нервных окончаний при диабетической нейропатии нередко трудно установить, тем более что обычно она мультифокальна. Следует проводить при этом дифференциальную диагностику с проксимальными миопатиями, например при карциноиде, тиреотоксикозе, синдроме Кушинга или раке. Люмбосакральный синдром сдавления на выходе нерва исключается на основе анатомического исследования, обычно методом МРТ с контрастированием. Билатеральная безболевая проксимальная моторная слабость наблюдается при генетически детерминированных миопатиях, моторных нейронных нарушениях и поражениях нервномышечных окончаний. В этих случаях на электромиограмме выявляются характерные изменения. Для дифференциальной диагностики моноклональной доброкачественной миопатии, хронической воспалительной димиелинизирующей полинейропатии, васкулитов и паранеопластического синдрома необходимо детальное электромиографическое обследование, а также исследование в крови антител к структурам нервов и паранеопластических антител. Если сомнения в диагнозе остаются, то взятие цереброспинальной жидкости на иммуногистологическое исследование и, при необходимости, биопсия нерва позволяют уточнить диагноз.

Лечение боли

В большинстве случаев начальные симптомы проявляются перемежающимися болями или парестезиями. Даже в случае выраженных болей они обычно спонтанно исчезают через несколько месяцев у большинства больных, но не у всех. Многие больные уверены в том, что боль является проявлением онкологического заболевания, и убеждение их в обратном нередко само по себе облегчает страдания. Ведущий и начальный метод лечения — компенсация нарушенного углеводного обмена. Установлено, в частности, что выраженные колебания гликемии провоцируют возникновение нейропатии. Назначение при СД2 инсулинотерапии совсем не обязательно, если целевые показатели достигаются на фоне лечения таблетированными сахароснижающими препаратами.
Постоянная и выраженная боль при нейропатии лечится различными препаратами, включая обычные аналгетики и другие средства, которые используются для устранения боли и при других состояниях. Наркотиков рекомендуется избегать.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Трициклические антидепрессанты
Трициклические антидепрессанты (ТЦА) более 40 лет используются в клинической практике для лечения различных состояний, включая депрессию и нейропатическую боль. ТЦА были первыми препаратами, для которых проведены плацебоконтролируемые исследования, доказавшими эффективность в лечении нейропатической боли при диабетической полинейропатии. В связи с этим они относятся к препаратам первого выбора в устранении нейропатической боли.

Фармакология
ТЦА распределяются преимущественно в мозге, сердце, печени и легких. Пик концентрации достигается в течение 24 часов, но максимальный эффект наступает только через 1—2 недели. ТЦА связываются с белками и потому конкурируют за связь с другими препаратами, обладающими этими качествами (варфарин). У препаратов ТЦА различный период полувыведения — от 6 до 100 часов. Метаболизм осуществляется преимущественно в печени, а выведение — с мочой и калом.

Клиническая практика
Эффект лечения диабетической нейропатии наблюдается при приеме любого ТЦА, и препятствием являются только побочные эффекты. ТЦА разделяются на две категории — вторичные амины (амитриптилин, имипрамин) и третичные амины (нортриптилин, десипрамин). В то время как механизмы действия этих групп препаратов совпадают, побочные эффекты у них проявляются по-разному. Вторичные амины дают заметно меньшую частоту побочных эффектов по сравнению с третичными, и потому им отдается преимущество в лечении диабетической нейропатии.
Эффективность ТЦА зависит от достигнутой концентрации в плазме крови, и при этом устранение боли наступает раньше (через несколько дней), чем проявляется их антидепрессивный эффект. Однако треть больных не может их принимать из-за побочных эффектов. Для уменьшения побочных эффектов рекомендуется начать их прием с минимальной дозы перед сном (например, 10—25 мг амитриптилина) с дальнейшим постепенным ее увеличением.
Больные с суицидальными мыслями должны тщательно мониторироваться при приеме этих препаратов, так как они высоко токсичны и могут вызвать смерть при неадекватном приеме. У пожилых больных эти препараты могут вызвать спутанность сознания, делирий и острую деменцию. Не рекомендуется использовать во время беременности и кормления грудью. Рекомендуется титровать дозу, что может занять несколько недель или месяцев, пока не будет достигнута цель лечения. ТЦА могут приниматься с другими препаратами для лечения диабетической нейропатии — прегабалин и габапентин.

Анестетики
При нейропатической боли возможно и применение местных обезболивающих препаратов, лидокаиновой или капсацициновой мази.

Лидокаин (Lidocaine)

Фармакология
Эффект от местного применения лидокаина наступает через 5—15 мин. В крови при этом его концентрация составляет 1/10 от той, что влияет на деятельность сердца, и потому в отношении сердечной деятельности местное применение лидокаина безопасно. Метаболизм осуществляется в печени, а выводится через почки.
Клиническое применение. В ряде клинических исследований была доказана эффективность лидокаина в лечении диабетической нейропатии — повышается качество жизни и снижается негативное влияние нейропатии, позволяющее больному вести активный образ жизни. Лидокаиновые аппликации могут использоваться в дополнение к пероральным обезболивающим средствам и не рассматриваются как терапия первого выбора, так как менее эффективны по сравнению с пероральными средствами и используются в настоящее время нечасто.
Побочные эффекты связаны главным образом с местным раздражением и депигментацией кожи.

Тактика лечения нейропатической боли

Несмотря на то что во многих исследованиях была убедительно доказана эффективность вышеприведенных препаратов по сравнению с плацебо, в реальной клинической практике устранить диабетическую нейропатическую боль не просто, и требуется достаточно много терпения больного и врача, чтобы оптимизировать лечение боли. В целом .болевая форма нейропатии лечится пока еще недостаточно эффективно.
Витамины и другие пищевые добавки не оказывают существенного эффекта, если боль не связана с недостатком витаминов или алкоголизмом. Эффективность простых анальгетиков, таких, как парацетамол или нестероидные противовоспалительные средства, не получила подтверждения при мета-анализе, но вместе с тем в клинической практике они время от времени назначаются. Анальгетики второй линии (Трамадол) в такой же степени эффективны, как и трициклические антидепрессанты. Начальная доза трамадола составляет 50 мг 2 раза в день и может быть увеличена до 200 мг 2 раза в день, но длительное лечение сопровождается обычными для опиатов последствиями — зависимость и снижение эффективности.
Антидепрессанты используются в связи с их анальгезирующим действием, среди которых ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (симбалта) используется чаще, так как имеют меньше побочных эффектов и проще дозируются, но менее эффективны по сравнению с трици-клическими. Субдепрессивные дозы амитриптилина эффективно снимают нейропатическую боль — начинают с 10 мг на ночь и повышают до максимальной 100 мг/сутки. Они плохо переносятся в больших дозах, на которых развивается анти-холинергический синдром (потеря сознания, галлюцинации). Они также могут вызвать нарушение деятельности сердца (блокада сердца, вентрикулярные экстрасистолы, удлинение зубца QT), что требует периодического ЭКГ-исследования.
Обычные противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин) эффективны, но требуется тщательная титрация дозы, и обычно они очень плохо переносятся. Центрально действующие антагонисты гамма-аминобутировой кислоты (GABA) габапентин и прегабалин по эффективности занимают промежуточное место между трициклическими антидепрессантами и ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина (Симбалта). Спектр доз габапентина очень широкий, и лечение начинается с дозы 300 мг/сут. и затем постепенно повышается до 2,4 г/сут. Побочные эффекты при этом наблюдаются в 10—20% случаев, что часто приводит к прекращению лечения, несмотря на эффективность. Прегабалин обычно эффективен в дозе 150—300 мг/сут. и может быть увеличен до дозы 600 мг/сут. Из-за побочных эффектов титрация дозы должна быть очень постепенной, а не в течение нескольких дней.
Часто приходится комбинировать препараты. Можно предложить следующую трехступенчатую тактику лечения диабетической нейропатической боли.