Патофизиология островкового аппарата поджелудочной железы

Сахарный диабет представляет собой собирательную, дифференцированную группу клинических синдромов, в основе которых лежит абсолютная или относительная инсулиновая недостаточность. Характеризуется нарушением обмена основных энергетических субстратов — углеводов, белков, жиров, а также сопровождается первичными или вторичными изменениями секреции многих гормонов - не только инсулина, но и глюкагона, катехоламинов, СТГ, кортизола — или по крайней мере чувствительности к ним.
Сахарный диабет — это, по-видимому, сочетанная полиэндокринная форма патологии. Он сопровождается ускоренным развитием атеросклероза, увеличивает риск поражения коронарных сосудов в 4 раза и более, служит главной причиной слепоты и занимает 3-е место среди основных причин смертности.

Классификация (ВОЗ, 1979)

1. Спонтанный сахарный диабет:

• тип I, или инсулинзависимый диабет;
• тип II, или инсулиннезависимый диабет.

2. Вторичный диабет:

• при заболеваниях пожелудочной железы (панкреопривный диабет - панкреатотомия, недостаточность функции железы, гемохроматоз);
• гормональные нарушения: избыточная секреция контринсулярных гормонов;
• лекарственный - калийвыводящие диуретики, контринсулярные гормоны, психотропные средства, дифенилгидантоин;
• связанный со сложными генетическими синдромами.

3. Нарушение толерантности к глюкозе.

4. Диабет беременных.

Предложенная классификация не исчерпывает все возможные формы сахарного диабета.
К настоящему времени не удалось обнаружить единый этиологический фактор, служащий причиной спонтанного диабета. Накапливается все больше данных о том, что сахарный диабет — гетерогенная группа расстройств с различной этиологией. Наиболее часто в происхождении сахарного диабета выявляется роль генетических факторов, аутоиммунных процессов и факторов внешней среды (вирусные инфекции, погрешности в питании).
Давно установлен семейный характер диабета. Частота заболевания у родственников в 4—10 раз выше. Конкордантность у монозигот по диабету составляет 45—96%, у дизигот — 3—37%. Тип наследования установить трудно, поэтому обычно говорят о наследственной предрасположенности, которая связана при диабете I типа с локусом HLA - D в коротком плече 6-й хромосомы, а также с антигенами HLA — В8, BW 15, DW 3, DW.
Присутствие одного из этих гаплоидов повышает риск возникновения диабета I типа в 2—6 раз. Видимо, генетические факторы играют роль в развитии всех форм спонтанного диабета; в каждом случае имеются свои особенности наследования, хотя недостаток данных затрудняет генетический анализ и идентификацию «преддиабета». Нарушение генов короткого плеча 6-й хромосомы создает предпосылки к аутоиммунной деструкции В-клеток островков, вызываемое действием факторов внешней среды. У больных с I типом диабета нередко обнаруживаются антитела к белкам островковых клеток, что свидетельствует об аутоиммунном компоненте патогенеза.
Уже довольно давно сахарный диабет моделируется на животных с помощью химических агентов, обладающих деструктивным свойством в отношении В-клеток островков (аллоксан, дитизон, антибиотик стрептозотоцин). Патология в таких случаях очень сходна с I типом диабета у человека. В-клетки могут также избирательно повреждаться β-тропными вирусами.
Следует заключить, что развитие диабета в каждом отдельном случае представляет собой интегрированную реакцию на совместное действие многих факторов в различных сочетаниях — генетической предрасположенности, химических и инфекционных факторов, аутоиммунных процессов, нарушений питания, физической активности, психических стрессовых ситуаций и др.
У «тучных» людей отмечается повышенная распространенность диабета. Его появление больше зависит от того, насколько давно человек растолстел, чем от степени ожирения. Механизм развития сахарного диабета связан с инсулинорезистентностью. Ожирение сопровождается гиперинсулинемией, причем как натощак, так и после приема пищи.
Между весом тела и уровнем повышения инсулина в крови выявляется прямая корреляция (конечно, при ожирении, а не при увеличении мышечной массы). Уменьшение содержания углеводов в пище и ее калорийности ведут к нормализации уровня инсулина задолго до достижения нормальной массы тела. Физические нагрузки способствуют снижению инсулина независимо от уменьшения массы тела, поскольку поглощение глюкозы работающими мышцами не зависит от увеличения секреции инсулина. Физическая нагрузка как бы превращает скелетные мышцы в инсулиннезависимые ткани.
В основе гиперинсулинемии при ожирении лежит, по-видимому, гипераминоацидемия, стимулирующая В-клетки островков.
Регуляция инсулиновых рецепторов (степень занятости) определяется окружающей концентрацией инсулина. В условиях гиперинсулинемии (ожирение) число рецепторов уменьшается, тогда как при гипоинсулинемии (голодание) - увеличивается. Именно уменьшением числа инсулиновых рецепторов при ожирении и объясняют развитие инсулинорезистентности.

{module директ4}

Диабет может сформироваться вторично вследствие деструктивных процессов или хирургического вмешательства на поджелудочной железе (панкреопривный диабет); в результате гиперсекреции гормонов-антагонистов инсулина; в условиях снижения толерантности к глюкозе при неэндокринных расстройствах (уремия, цирроз печени). Предположительно в каждом случае определенную роль играет и генетическая предрасположенность. В связи с этим, в частности, увеличивается вероятность того, что данная степень разрушения поджелудочной железы или степень гиперсекреции контринсулярных гормонов приведет к гипергликемии.
При панкреопривном диабете отмечается большая наклонность к гипогликемии, меньшая частота кетоза и потребность в инсулине, чем при спонтанном.
В значительной степени указанные особенности определяются недостаточностью глюкагона, в то время как при спонтанном диабете имеет место гиперглюкагонемия.
Панкреатический сахарный диабет подразделяют на фиброкалькулезный и протеиндефицитный. При фиброкалькулезном диабете в протоках поджелудочной железы обнаруживаются кальцинаты. В патогенезе этого вида диабета имеет значение избыток потребления продуктов питания, содержащих цианиды, на фоне дефицита белковых соединений.
Протеиндефицитный диабет определяется низким содержанием в пище белка и насыщенных жиров.

Общие особенности при таких формах диабета следующие.

1. Обратимость гипергликемии при коррекции первичного состояния.
2. Отсутствие в большинстве случаев кетоза, что свидетельствует о наличии эндогенного инсулина.

Выделяют следующие формы вторичного сахарного диабета в зависимости от гиперсекреции контринсулярных гормонов.

Гипофизарный
СТГ препятствует опосредованному инсулином трансмембранному переносу и поглощению глюкозы.

Стероидный
При выраженном гиперкортицизме часто развиваются гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, а также снижается толерантность к глюкозе. Помимо стимуляции глюконеогенеза, глюкокортикоиды препятствуют опосредованному инсулином поглощению глюкозы.

Адреналовый
При опухолях с гиперсекрецией преимущественно норадреналина тормозится секреция инсулина.
Известны также редкие формы патологии с возможным развитием вторичного сахарного диабета в связи с глюкагонсекретирующей опухолью, а также при множественной эндокринной недостаточности. Описаны бронзовый (при гемохроматозе) и тимогенный вторичный сахарный диабет.

Клинические признаки сахарного диабета делят на три группы:

1. непосредственно связанные с повышением уровня глюкозы в крови - гипергликемические; на фоне гипергликемии развиваются глюкозурия, полиурия, полидипсия и полифагия;
2. обусловленные отдаленными проявлениями (микроангиопатии);
3. связанные с ускорением развития общепатологических процессов или повышенной предрасположенностью к ним.

Тяжелые проявления сахарного диабета независимо от типа -диабетическая микроангиопатия и нейропатия. В их патогенезе имеют значение метаболические нарушения, прежде всего гипергликемия. Определяющими являются гликозилирование белков, нарушение клеточных функций в инсулиннезависимых тканях.
Глюкоза с помощью неферментного процесса реагирует с N-концевой аминогруппой β-цепи Нb А с образованием кетоамина -Нb А_1С и Нb А_АВС; аналогично с белками крови, клеточных мембран, липопротеидов низкой плотности, белками периферических нервов, коллагена, эластина, хрусталика. Образование гликозилированных форм белков ведет к нарушению функций, активации образования антител. Усиленная стимуляция полиолового пути метаболизма глюкозы в инсулиннезависимых тканях обусловливает накопление сорбита и даже фруктозы (утилизация без участия инсулина). Образование избытка внутриклеточного сорбита происходит в клетках нервной системы, хрусталика, поджелудочной железы, почек, стенок сосудов, содержащих альдозредуктазу. Рост уровня сорбита вызывает увеличение осмотического давления, клеточный отек, способствует нарушению микроциркуляции.
Таковы особенности патогенеза диабетических ангиопатий (нефропатий, ретинопатии и нейропатий).
Грозное осложнение сахарного диабета (летальность достигает 50%) - диабетическая кома.
Наиболее клинически важна гиперосмолярная кома. Нередко последняя сопровождается явлениями кетоацидоза, когда на фоне активации липолиза и дефицита щавелевоуксусной кислоты и НАДФ*Н2 резко усиливается кетогенез.
Результат гиперкетонемии — кетонурия с потерей натрия и дегидратацией, а также кетоацидоз. Таковы особенности развития кетоацидотической комы при сахарном диабете.
Атеросклероз формируется у больных сахарным диабетом преждевременно, из-за чего человек преждевременно стареет и раньше срока уходит из жизни. В патогенезе атеросклероза имеют значение изменения со стороны тромбоцитов, СТГ и липопротеидов.
Повреждение эндотелия в условиях нарастающей гипоксии сопровождается повышением проницаемости сосудистой стенки. Адгезии тромбоцитов к поврежденному участку сопутствует местное выделение митогена, стимулирующего пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток. Они подобно макрофагам, захватывают липиды, в том числе и холестерин. Липиды накапливаются под эндотелием, что и приводит к сужению и даже полному закрытию сосуда.

Диабет выраженно ускоряет этот процесс:

• под действием избытка СТГ усиливается пролиферация гладкомышечных клеток;
• повышенный синтез тромбоксанов способствует адгезии тромбоцитов;
• при диабете отмечается рост уровня липопротеидов.