Альдостеронизм

В последнее десятилетие возрос интерес к прямому действию альдостерона на сердце и эндотелий сосудов (независимому от влияния артериальной гипертонии). У животных избыток альдостерона вызывает фиброз миокарда; у больных первичным альдостеронизмом обнаруживаются эхокардиографические сдвиги, указывающие на изменение структуры ткани миокарда. Дисфункция эндотелия при гиперальдостеронизме также не зависит от сопутствующего повышения артериального давления. Многие исследования свидетельствует о важной роли альдостерона в патогенезе сердечной недостаточности; антагонисты минералокортикоидов прямо улучшают прогноз тяжелой сердечной недостаточности (например, после инфаркта миокарда).

Первичный альдостеронизм

Раньше почти в 75% случаев первичного альдостеронизма находили доброкачественную альдостеронпродуцирующую аденому надпочечников (впервые описанную Конном). В настоящее же время такие аденомы обнаруживаются при первичном альдостеронизме гораздо реже, поскольку появилась возможность диагностировать более легкие («идиопатические») случаи заболевания, не связанные с аденомой. При идиопатическом гиперальдостеронизме надпочечники либо не изменены, либо (чаще) обнаруживается их двусторонняя (а иногда и односторонняя) микро- или макроузелковая гиперплазия.
Задержка Na⁺ в почках приводит к увеличению объема внеклеточной жидкости и общего содержания Na⁺ в организме. Хотя, с количественной точки зрения, основное значение имеют почечные эффекты альдостерона, в процесс вовлекаются и другие ткани-мишени минералокортикоидов. Так, экскреция Na⁺ с калом может падать почти до нуля, что сопровождается значительным изменением разности потенциалов в клетках прямой кишки. Аналогичные электролитные сдвиги происходят и в слюне. Увеличение объема внеклеточной жидкости и плазмы активирует рецепторы растяжения в юкстагломерулярном аппарате и изменяет поток Na⁺ на уровне плотного пятна нефрона, что приводит к торможению секреции ренина и снижению активности ренина плазмы (АРП). Хотя само по себе подавление ренин-ангиотензиновой системы недостаточно для диагноза первичного альдостеронизма, оно является одним из наиболее ярких его признаков.
Помимо задержи Na⁺, развивается и потеря К⁺ со снижением его общих запасов в организме и концентрации в плазме. Выход К⁺ из клеток сопровождается поступлением в них Н⁺. Наряду с альдосте-ронзависимым увеличением секреции Н+ в почках, это приводит к метаболическому алкалозу. При умеренной потере К+ нарушается толерантность к глюкозе и развивается резистентность к вазопрессину (нарушение способности концентрировать мочу). Резкий дефицит К+ нарушает и функцию барорецепторов, что иногда приводит к постуральной гипотензии.
Первичный альдостеронизм — заболевание клубочковой зоны надпочечников. В крови или моче больных возрастает содержание и других стероидов, вырабатываемых в этой зоне, — ДОК, кортикостерона и 18-гидроксикортикостерона. В клетках клубочковой зоны из-за отсутствия CYP17 (17α-гидроксилазы) кортизол не синтезируется. Поэтому уровень кортизола в плазме и моче остается нормальным.

Клинические проявления альдостеронизма

Жалобы больных, как правило, неспецифичны (утомляемость, слабость, апатия) и обусловлены дефицитом калия. Могут иметь место усиление жажды, полиурия (особенно по ночам), парестезии и головная боль.
Среднее артериальное давление в группе из 136 больных с первичным альдостеронизмом составляло 205/123 мм рт. ст. и практически не различалось у больных с аденомой и гиперплазией коры надпочечников. Злокачественная артериальная гипертония встречается крайне редко. Ретинопатия выражена слабо, и кровоизлияния в глаза или мозг обнаруживаются только в отдельных случаях. Из-за нарушения функции барорецепторов при тяжелом дефиците К⁺ постуральная гипотензия не сопровождается рефлекторной тахикардией. Алкалоз, сопутствующий тяжелому дефициту К⁺, проявляется положительными симптомами Труссо или Хвостека. Размеры сердца обычно несколько увеличены, а при эхокардиографическом исследовании находят признаки умеренной гипертрофии левого желудочка. Отеки наблюдаются редко.

Диагностика альдостеронизма

Гипокалиемия
Гипокалиемия у больных с артериальной гипертонией часто является первым указанием на возможность первичного альдостеронизма. Во время исследования необходимо исключить диету с высоким содержанием К⁺. Не менее чем за 3 недели отменяют любую диуретическую терапию, так как именно она чаще всего обусловливает гипокалиемию у больных с повышенным артериальным давлением.
В некоторых исследованиях почти у 20% больных с первичным альдостеронизмом обнаруживался нормальный уровень К⁺ в сыворотке. Его концентрация в большой степени зависит от потребления NaCl. При диете с низким содержанием Na⁺ его поступление в дистальные отделы нефрона (чувствительные к альдостерону) уменьшается, что снижает экскрецию К⁺ и повышает его уровень в плазме. И наоборот, повышенное поступление Na⁺ в дистальные отделы нефрона (при диете с высоким содержанием Na⁺) увеличивает потерю К⁺, особенно в случаях автономной, нерегулируемой секреции альдостерона. Эти примеры иллюстрируют необходимость контроля за потреблением Na⁺ при исследовании больных с подозрением на первичный альдостеронизм. При нормальной функции почек и автономной продукции альдостерона солевая нагрузка обычно позволяет убедиться в наличии гипокалиемии.

Потребление соли
В США, Японии и многих европейских странах среднее потребление Na⁺ на душу населения в сутки превышает 120 ммоль, что достаточно для выявления гипокалиемии. Нормальная концентрация К⁺ в сыворотке на фоне высокого потребления Na⁺ практически исключает диагноз первичного альдостеронизма. Больных, потребляющих мало Na⁺ за 4 дня до исследования переводят на неограниченную диету с добавлением 1 г NaCl при каждом приеме пищи. Пробы крови для определения электролитов берут на следующее утро до завтрака. Такой режим создает оптимальные условия и для определения уровней ренина и альдостерона в плазме.

Оценка состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
О состоянии ренин-ангиотензин-альдостероновой системы можно судить по результатам случайного определения АРП. Если у больного, не принимавшего диуретики, по меньшей мере, в течение 3 недель до исследования, АРП нормальна или повышена, то присутствие альдостеронпродуцирующей аденомы маловероятно. Однако у некоторых больных с идиопатическим гиперальдостеронизмом АРП может находиться на нижней границе нормы. С другой стороны, само по себе снижение АРП недостаточно для установления диагноза первичного альдостеронизма, так как этот показатель снижен в значительном числе случаев гипертонической болезни.
При обнаружении гипокалиемии и сниженной АРП следует определять содержание альдостерона в плазме и моче, соблюдая при этом описанные выше условия потребления NaCl. Это крайне важно, поскольку на фоне малого потребления соли концентрация альдостерона в плазме и скорость его продукции увеличиваются и в норме. Первичный альдостеронизм диагностируют только в случае снижения АРП и повышения продукции альдостерона, которая не подавляется высоким потреблением соли.
Продукцию альдостерона лучше всего оценивать по его суточной экскреции с мочой. В большинстве лабораторий определяют экскрецию 18-глюкуронида альдостерона. В норме его содержание в суточной моче колеблется от 5 до 20 мкг (14-56 нмоль). По данным одного крупного исследования, средняя суточная экскреция этого вещества у больных с альдостеронпродуцирующей аденомой и идиопатическим гиперальдостеронизмом составляла соответственно 45,2 ± 4 мкг (125 ± 9 нмоль) и 27,1 ±2 мкг (75 ± 5 нмоль). Результаты определения альдостерона в суточной моче лучше отражают его продукцию, чем однократные определения его уровня в плазме, хотя не всегда позволяют отличить альдостеронпродуцирующую аденому от идиопатического гиперальдостеронизма.
В идеальном случае пробы крови для определения содержания альдостерона в плазме должны быть получены примерно в 8 часов утра после пребывания больного в лежачем положении не менее 4 часов и при той же диете, которая требуется для определения гормона в суточной моче. Результаты таких исследований позволяют не только подтвердить наличие первичного альдостеронизма, но и помогают установить его причину. Концентрация альдостерона в плазме выше 25 нг% (695 пмоль/л) обычно свидетельствует о присутствии альдостеронпродуцирующей аденомы.
Некоторые авторы рекомендуют использовать в качестве диагностического показателя отношение уровня альдостерона в плазме (в нг%) к АРП (в нг/мл в час). При первичном альдостеронизме данное отношение обычно превышает 30. Однако поскольку при низкой АРП (например, 0,1 нг/мл в час) это отношение может быть повышенным, даже у больных с нормальным уровнем альдостерона (например, 3 нг%), этот показатель нельзя считать надежным.
Определение концентрации альдостерона в плазме через 2-4 часа после вставания с постели (что в норме активирует секрецию ренина и приводит к повышению уровня альдостерона) используют и для выяснения причины первичного альдостеронизма, хотя в амбулаторных условиях такая процедура не всегда возможна. У 90% больных с аденомой концентрация альдостерона в плазме не меняется или даже снижается, тогда как при идиопатическом гиперальдостеронизме она почти всегда возрастает.

Это различие обусловлено:

1. резким угнетением секреции ренина избытком альдостерона при аденоме надпочечников;
2. ослаблением влияния АКТГ, к которому аденома все еще сохраняет чувствительность (в норме уровень АКТГ между 8 и 12 часами утра снижается);
3. ослабленной реакцией аденомы на ангиотензин II.

У больных же с идиопатическим гиперальдостеронизмом чувствительность надпочечников к небольшому повышению уровня ренина (и, вероятно, ангиотензина II), характерному для вертикального положения тела, возрастает, что и приводит к повышению концентрации альдостерона. Одновременно следует определять содержание кортизола в сыворотке. Повышение его уровня свидетельствует о выбросе АКТГ, и проба в таких условиях теряет информативность.

{module директ4}

Уточнению диагноза помогает определение и других надпочечниковых стероидов. При аденоме уровни ДОК, кортикостерона и, особенно, 18-ги-дроксикортикостерона в плазме обычно возрастают, тогда как при идиопатическом гиперальдостеронизме они практически всегда остаются нормальными. Повышенная экскреция с мочой 18-гидроксикор-тизола и 18-оксокортизола (характерная для подавляемой дексаметазоном формы первичного альдостеронизма) имеет место и у некоторых больных с альдостеронпродуцирующей аденомой.
Описанные подходы могут подтвердить диагноз первичного альдостеронизма и помогают отличить аденому надпочечников от идиопатического гипер-альдостеронизма. В сомнительных случаях проводят пробу с инфузией изотонического солевого раствора. Окончательное заключение о причине первичного альдостеронизма требует визуализации надпочечников.

Проба с инфузией изотонического раствора NaCl
Нагрузка изотоническим солевым раствором позволяет обнаружить нечувствительность секреции альдостерона к увеличению объема плазмы и, тем самым, доказать автономность секреции этого гормона. В течение 2-4 часов внутривенно вводят 2 л изотонического раствора NaCl. Пробы крови для определения концентрации альдостерона и кортизола берут до и после окончания инфузии. При гипертонической болезни увеличение внеклеточного объема быстро снижает уровень альдостерона, но при аденоме или гиперплазии надпочечников его уровень не снижается. Больше того, эта проба позволяет отличить первичный альдостеронизм даже от гипорениновой гипертонической болезни. При альдостеронпродуцирующей аденоме отношение альдостерона к кортизолу в плазме после введения солевого раствора, как правило, превышает 3,0, отражая слабый эффект увеличения объема плазмы в условиях резкого подавления активности ренин-ангиотензиновой системы.

Редкие формы первичного альдостеронизма

Альдостеронизм, поддающийся глюкокортикоидной терапии
Альдостеронизм, поддающийся терапии дексаметазоном, — это редкая форма наследственной артериальной гипертонии. В последние годы, благодаря выяснению молекулярной основы данного заболевания, его стали диагностировать чаще. Заболевание наследуется как аутосомно-доминантный признак. В его основе лежит неравный кроссинговер, в результате которого регуляторная область гена 11β-гидроксилазы присоединяется к кодирующей последовательности гена альдостеронсинтазы. Образование химерного гена приводит к АКТГ-зависимой экспрессии альдостеронсинтазы в пучковой зоне коры надпочечников и синтезу в ней альдостерона, 18-гидроксикортизола и 18-оксокортизола (фенотипических маркеров этого заболевания). У больных регистрируются артериальная гипертония и биохимические признаки избытка минералокортикоидов (например, снижение АРП и повышение уровня альдостерона), которые можно устранить введением глюкокортикоидов. У многих больных, однако, реакция на дексаметазон со временем ослабевает, что требует дополнительной гипотензивной терапии. Альдостеронизм, поддающийся глюкокортикоидной терапии, следует подозревать у любого больного, среди членов семьи которого имеется хотя бы еще один больной с первичным альдостеронизмом. Диагноз легко установить по повышенной концентрации стероидов-маркеров (18-оксокортизолаили 18-гидроксикортизола) или с помощью анализа ДНК из лейкоцитов периферической крови.

Альдостеронпродуцирующий рак коры надпочечников
На долю злокачественных опухолей коры надпочечников, продуцирующих только альдостерон (без кортизола) приходится не более 3% случаев первичного альдостеронизма. Биохимические и гормональные изменения при таких опухолях практически не отличаются от характерных для альдостеронпродуцирующих аденом, хотя обычно выражены в большей степени. На поздних стадиях болезни может иметь место и гиперкортизолемия, и гиперандрогения или гиперэстрогения.

Лечение альдостеронпродуцирующих аденом

Локализации аденомы
После установления биохимического диагноза следует выяснить локализацию аденомы, чтобы выбрать хирургический подход к ее удалению. Для этого предложены многие методы, включая венографию и сцинтиграфию надпочечников, катетеризацию надпочечниковых вен с определением уровня альдостерона, а также КТ и МРТ. Диагностическая информация, получаемая с помощью КТ или МРТ, достаточно точна, и исследование начинают именно с попыток визуализации аденомы. При венографии надпочечников возможны экстравазация контраста, кровоизлияния и инфаркт желез, что заставило отказаться от этого метода. Сцинтиграфия с ¹³¹I-йодхолестерином позволяет определить локализацию аденомы примерно в 80% случаев, но занимает много времени и при опухолях диаметром менее 1 см дает гораздо менее надежные результаты. При использовании меченного ¹³¹I 6β-йодметил-19-норхолестерина интервал между введением метки и сцинтиграфией сокращается до 3-7 дней.
На альдостеронпродуцирующую аденому указывает молодой возраст больного, более выраженные артериальная гипертония и гипокалиемия и более высокий уровень альдостерона. В таких случаях при обнаружении узла в одном из надпочечников проводят лапароскопическую одностороннюю адреналэктомию. У больных с менее тяжелыми биохимическими сдвигами может иметь место идиопатический гиперальдостеронизм с одновременной инциденталомой надпочечника. В этих случаях, а также при недостаточно определенных результатах КТ (например, узел менее 1 см или двусторонние изменения надпочечников) отбор проб крови из надпочечниковых вен позволяет с большей точностью отличить альдостеронпродуцирующую аденому от идиопатического альдостеронизма.
Если другие способы выяснения локализации опухоли не дают результата, а биохимические исследования подтверждают диагноз аденомы, проводят катетеризацию надпочечниковых вен с определением и сравнением уровня альдостерона в крови, оттекающей от обеих желез. Успех этой процедуры во многом зависит от опыта рентгенолога. Одновременно в получаемых пробах крови необходимо определять кортизол, чтобы убедиться в правильном положении катетера и степени разведения пробы венозной кровью не из надпочечников. Для устранения влияния эндогенного АКТГ за 30 минут до исследования рекомендуется начинать инфузию тетракозактида (синтетического аналога АКТГ) со скоростью 50 мкг/час. Если концентрация кортизола в крови катетеризируемой вены превышает его концентрацию в крови из нижней полой вены более чем в 5 раз, катетеризацию можно считать успешной. При сравнении концентрации альдостерона в крови из двух надпочечниковых вен результаты следует соотносить с уровнем кортизола в пробах. Если концентрации альдостерона в крови разных надпочечниковых вен (с соответствующей поправкой) различаются больше, чем в 4 раза, то диагноз односторонней альдостеронпродуцирующей аденомы можно считать доказанным.

Возможные способы лечения
Выбор метода лечения во многом зависит от точности диагноза. В случаях альдостеронпродуцирующих аденом и отсутствии противопоказаний к хирургической операции рекомендуется односторонняя адреналэктомия. Степень снижения артериального давления и коррекции гипокалиемии под влиянием предшествующей терапии спироно-лактоном позволяют предвидеть успех хирургического лечения. Более чем у 70% больных удаление аденомы приводит к полной нормализации артериального давления, а у остальных оно значительно снижается.
У больных с идиопатическим гиперальдостеронизмом субтотальная адреналктомия устраняет гипокалиемию, но артериальное давление часто остается повышенным. Поэтому в таких случаях вместо операции обычно используют гипотензивные средства (включая спиронолактон). Субтотальная или тотальная адреналэктомия помогает и некоторым больным с первичным альдостеронизмом, у которых не удается обнаружить аденому. Такие больные, как правило, реагируют на стимуляционные и супрессивные пробы так же, как и больные с альдостеронпродуцирующей аденомой. При гистологическом исследовании удаленной ткани надпочечников обычно находят микро- или макроузелковую гиперплазию. Автономную секрецию альдостерона в этих случаях объяснить трудно; это сравнимо с узелковой гиперплазией надпочечников, сопровождающейся автономной продукцией кортизола и синдромом Кушинга.

Предоперационная подготовка
В идеальном случае предоперационная подготовка больных антагонистами минералокортикоидов (спиронолактоном или эплереноном) приводит к полной нормализации артериального давления и уровня К⁺ в сыворотке. Соединения этой группы блокируют минералокортикоидные рецепторы и, тем самым, препятствуют реализации эффектов альдостерона. Кроме того, применение таких средств в течение 1-2 месяцев «растормаживает» ренин-ангиотензиновую систему и, следовательно, секрецию альдостерона контрлатеральным надпочечником, что препятствует развитию гипоаль-достеронизма и гиперкалиемии после операции. Спиронолактон и эплеренон обычно хорошо переносятся больными. Эплеренон является селективным блокатором минералокортикоидных рецепторов. В отличие от спиронолактона, он не взаимодействует с рецепторами андрогенов, и поэтому, лишен таких побочных эффектов, как ослабление либидо, импотенция и гинекомастия. Однако этот препарат дорог, и для предоперационной подготовки обычно все же используют именно спиронолактон. Его назначают в начальной дозе 200-300 мг/сутки, и после нормализации артериального давления и уровня К⁺ в сыворотке дозы постепенно уменьшают, доводя их к моменту операцию примерно до 100 мг/сутки. При возникновении побочных эффектов можно использовать эплеренон. Еще одна возможность заключается в применение калийсберегающего диуретика амилорида. Иногда для оптимального снижения артериального давления приходится назначать и другие гипотензивные средства, например антагонисты кальция.

Хирургическая операция и послеоперационное медикаментозное лечение
Когда диагноз и локализация аденомы установлены, показано ее хирургическое удаление. Практически во всех случаях операцию можно проводить лапароскопически.
Одностороннюю аденому находят более чем у 70% больных с первичным альдостеронизмом. Двусторонние опухоли встречаются редко. Аденому легко отличить по характерному золотисто-желтому цвету. Часто обнаруживаются мелкие добавочные аденомы, что можно спутать с микро- или макро-узелковой гиперплазией надпочечников. Ткань вокруг аденомы обычно диффузно гиперплазирована. Гиперплазия нередко отмечается и в контрлатеральной железе, но это, как правило, не сказывается на результатах удаления односторонней аденомы.
Если предоперационные исследования указывают на одностороннее поражение надпочечника, и во время операции опухоль находят именно в этой железе, то осматривать и пальпировать второй надпочечник не нужно. При противопоказаниях к операции или отказе больного от нее следует продолжать лечение спиронолактоном. Полный эффект препарата в отношении артериального давления при приеме его в начальных дозах 200-400 мг/сутки проявляется лишь через 4-6 недель. На фоне длительного лечения продукция альдостерона не возрастает, несмотря на нормализацию уровня К⁺ в сыворотке и активацию ренин-ангиотензиновой системы. Кроме того, спиронолактон прямо ингибирует синтез альдостерона в клетках аденомы. Для поддержания артериального давления на нормальном уровне при хроническом лечении спиронолактоном обычно достаточно принимать его в дозах 75-100 мг/сутки.
После удаления односторонней аденомы временно может иметь место относительная минералокортикоидная недостаточность с отрицательным балансом Na⁺, задержкой К⁺ и легким ацидозом. Полное восстановление функции клубочковой зоны контрлатерального надпочечника после операции происходит обычно через 4-6 месяцев (а иногда и позднее). Функция угнетенной ренин-ангиотензиновой системы восстанавливается точно так же, как функция гипофиза после удаления кортизолпродуцирующей аденомы при синдроме Кушинга. В этот период обычно требуется только достаточное потребление Na⁺. Примерно у 1% больных ренин-ангиотензиновая система после операции остается угнетенной, и в таких случаях приходится пожизненно принимать минералокортикоиды (флудро-кортизон). Это особенно характерно для больных с предсуществующим нарушением секреции ренина из-за патологии почек.