Генетические синдромы, ассоциированньн с феохромоцитомами и параганглиомами

Исходя из данных семейного анамнеза, раньше полагали, что лишь у 10% больных такие опухоли составляют часть генетических синдромов. Однако с внедрением методов генетического анализа выяснилось, что 20-30% больных с феохромоцитомами и параганглиомами являются носителями зародышевых мутаций, обусловливающих развитие семейных синдромов. Так, примерно у 9% больных с односторонней феохромоцитомой, у которых опухоль кажется спорадической, обнаруживаются мутации гена VHL (ген болезни Гиппеля-Линдау). Поэтому генетический анализ рекомендуется проводить у всех больных с феохромоцитомой или параганглиомой, особенно при вненадпочечниковых параганглиомах, многоочаговых опухолях, при появлении симптомов в молодом возрасте (до 50 лет) или при наличии таких опухолей в семейном анамнезе. Генетические исследования проводят также у больных с другими проявлениями наследственных синдромов, пытаясь обнаружить мутации протоонкогена RET (синдром МЭН II), генов VHL (болезнь Гиппеля-Линдау), NF-1 (нейрофиброматоз) и генов СДГ (СДГВ, СДГD и СДГС).

Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа (МЭН II)

В основе аутосомно-доминантного синдрома МЭН II (медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома и ряд других патологических проявлений) лежит активирующая мутация про-тоонкогена RET, расположенного на хромосоме 10 и кодирующего трансмембранную рецепторную тирозинкиназу, которая экспрессируется в тканях, образующихся из нервного гребня. Различают два подтипа этого синдрома — МЭН Па (90% случаев) и МЭН ПЬ (10%). Для больных с синдромом МЭН Па характерны различные миссенс-мутации, приводящие к замене одной аминокислоты во внеклеточном домене молекулы тирозинкиназы, которые обусловливают ее гомодимеризацию и конститутивную активацию. У больных с синдромом МЭН ПЬ обнаруживается миссенс-мутация (кодон 918, экзон 16), меняющая структуру внутриклеточного каталитического домена тирозинкиназы и также приводящая к ее конститутивной активации. При обоих подтипах синдрома обычно развиваются феохромоцитомы в надпочечниках; вненадпочечниковые параганглиомы встречаются редко. Артериальная гипертония, как правило, характеризуется пароксизмальным течением. Каждая мутация определяет своеобразный фенотип (возраст начала заболевания и агрессивность медуллярного рака щитовидной железы).
Конститутивную активацию тирозинкиназы вызывают лишь мутации немногих экзонов гена RET. Они обычно затрагивают экзоны 10, 11, 13, 14 и 15. Поэтому генетические исследования можно ограничить только этими экзонами. Если мутации в них не обнаруживаются, то в специальных лабораториях проводят секвенирование остальных 15 экзонов. Когда мутация в семье заранее известна, генетический анализ у конкретного больного из этой семьи ограничивается поиском именно данной мутации.
Большинство случаев феохромоцитомы при синдроме МЭН II обусловлено мутациями ко дона 634 гена RET. Больных с этими мутациями необходимо наблюдать и обследовать особенно тщательно с целью выявления феохромоцитомы. Поскольку в этих случаях такая опухоль развивается в раннем возрасте (около 5 лет), ее поиски нужно начинать с детства, регулярно измеряя артериальное давления и определяя уровень метанефрина в плазме.
Феохромоцитомы характерны для всех семей с синдромом МЭН II, за исключением случаев, ассоциированных с мутациями гена RET в кодонах 609, 768, вал804мет и 891. Больных с такими мутациями можно обследовать реже.
Метастазы феохромоцитомы при синдроме МЭН II обнаруживаются примерно лишь в 4% случаев, что связано, вероятно, с ранним выявлением этих опухолей. Двусторонние феохромоцитомы находят почти у 70% больных, но чем раньше начинают обследование, тем чаще можно обнаружить одностороннюю опухоль. После односторонней адреналэктомии феохромоцитома во втором надпочечнике развивается примерно у 50% больных (в среднем через 12 лет). Надпочечниковые феохромоцитомы при синдроме МЭН II секретируют норадреналин и адреналин (и его метаболит метанефрин). Содержание катехоламинов в плазме может быть нормальным, но уровень метанефрина обычно повышен. Поэтому именно этот показатель является лучшим маркером небольших феохромоцитом. В некоторых случаях, однако, феохромоцитому удается обнаружить только при раздельном определении метанефринов, катехоламинов и креатинина в суточной моче.

1. МЭН IIa (синдром Сиппла). При этом синдроме медуллярный рак щитовидной железы выявляется у 95-100% больных, гиперпаратиреоз (вследствие гиперплазии околощитовидных желез) — у 35%, а феохромоцитома или гиперплазия мозгового вещества надпочечников — у 50% (с колебаниями от 6% до 100% в разных семьях). У таких больных очень часто обнаруживается также красный плоский лишай и болезнь Гиршспрунга. Феохромоцитомы обычно возникают в среднем возрасте и далеко не всегда сопровождаются артериальной гипертонией. Анализ протоонкогена RET у членов семьи с синдромом МЭН Па следует проводить до 6-летнего возраста. Это позволяет определить необходимость профилактической тиреоидэктомии и тщательных исследований, направленных на выявление феохромоцитомы и гиперпаратиреоза.
2. МЭН IIb. Этот синдром обычно включает медуллярный рак щитовидной железы, множественные невромы слизистых (заметные на глазах и во рту), утолщение нервов роговицы, ганглионев-ромы кишечника, марфаноидную внешность и феохромоцитому или гиперплазию мозгового вещества надпочечников. Медуллярный рак щитовидной железы протекает более агрессивно и развивается в более раннем возрасте, чем при синдроме МЭН Па. Возможность носительства семейной мутации протоонкогена RET у больного необходимо проверять сразу же после обнаружения феохромоцитомы. При выявлении такой мутации показана профилактическая тиреоидэктомия. Все носители соответствующей мутации нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и обследовании.

Болезнь Гиппеля-Линдау (БГЛ)

БГЛ — наследуется как аутосомно-доминантный признак, обусловливающий предрасположенность его носителей к развитию опухолей многих тканей. Однако феохромоцитома характерна лишь для больных с БГЛ 2-го типа. В отличие от спорадических феохромоцитом, в этих случаях она реже бывает злокачественной, реже локализуется вне надпочечников, чаще возникает с обеих сторон и в более раннем возрасте. Средний возраст ее проявления у больных с БГЛ 2-го типа — 28 лет, а наименьший — 5 лет.
БГЛ встречается с частотой 2-3 случая на 100000 населения. У больных часто развиваются мультицентрические гемангиобластомы (ангиомы) в сетчатке, мозжечке и спинном мозге, кисты и светлоклеточный рак почек, множественные кисты и нефункционирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. Опухоли эндолимфатического мешочка приводят к потере слуха, головокружениям или атаксии. У многих женщин с БГЛ в яичниках, широкой связке матки, влагалище, шейке матки и половых губах обнаруживаются цистаденомы, вероятно, мезонефрального происхождения. У мужчин их эквивалентом являются цистаденомы придатков яичек.
Для генетического анализа кровь ребенка первой недели жизни (в пробирке с ЭДТА) направляют в лабораторию, где исследуют ДНК лимфоцитов на мутации гена VHL. У ребенка, родившегося в семье с БГЛ, ищут уже известную мутацию. При подозрении на БГЛ у ребенка из семьи с неизвестной мутацией проводят прямое секвенирование всей кодирующей области гена VHL и участков сплайсинга в поисках точечных мутаций.
Клинический диагноз БГЛ устанавливают в тех случаях, когда у больного из семьи с известной мутацией этого гена развивается одна их опухолей, типичная для данной болезни. В отсутствие БГЛ в семейном анамнезе ее предположительно диагностируют при обнаружении либо двух или более гемангиобластом, либо одной из них в сочетании с феохромоцитомой или светлоклеточным раком почки. БГЛ следует подозревать также у больных с множественными опухолями, проявляющимися в относительно молодом возрасте (меньше 50 лет для феохромоцитомы или гемангиобластомы и меньше 30 лет для светлоклеточного рака почки). В таких случаях необходимо секвенирование гена VHL.
Ген VHL (супрессор опухолевого роста), локализованный на хромосоме 3 (сегмент Зр26-25), кодирует два разных белка, состоящих из 213 и 160 аминокислотных остатков. Оба они принимают участие в разрушении факторов, индуцируемых гипоксией (HIF-1α и HIF-2α); α-домены этих белков связываются с элонгином, а β-домены — с гидроксилированным HIF (реакция требует присутствия кислорода). Этот комплекс затем присоединяет убиквитин, который облегчает внутриклеточный протеолиз HIF. Таким образом в присутствии кислорода происходит разрушение HIF. Кислородное голодание клеток или отсутствие функциональных продуктов гена VHL способствует накоплению HIE HIF представляют собой факторы транскрипции, индуцирующие синтез фактора роста эндотелия (ФРЭ), эритропоэтина, рецептора эритропоэтина, GLUT-1 и тромбоцитарного фактора роста-В. Все эти белки адаптируют клетки к гипоксии, но их избыток, как полагают, способствует развитию опухолей.
У больных с БГЛ развитие гемангиобластом, кист и светлоклеточного рака почек обычно требует соматических мутаций оставшегося аллеля дикого типа гена VHL (потеря гетерозиготности) или гиперметилирования его промотора (так называемое «второе попадание»). Иными словами, достаточное для развития этих опухолей накопление HIF происходит лишь при дефектах обоих аллелей гена VHL. Феохромоцитомы же у больных с БГЛ 2-го типа развиваются при нормальном состоянии второго аллеля гена. Отсюда возникло предположение, что некоторые миссенс-мутации этого гена, обусловливающие развитие феохромоцитом, реализуют свое влияние иным механизмом, а именно — путем нарушения связывания синтезируемых белков с фибронектином.
Наследственные (зародышевые) мутации гена VHL обнаруживаются в большинстве семей с БГЛ. Примерно в 60% из них находят мутации с потерей функции (в 30% случаев синтезируются укороченные белки, и в 30% — имеют место крупные делении гена), что обусловливает БГЛ 1-го типа. Около 40% больных являются носителями миссенс-мутаций, приводящих к замене аминокислот в синтезируемых белках. В этих случаях развивается БГЛ 2-го типа.

{module директ4}

У 53% из 36 больных с БГЛ, наблюдаемых во Франции, первыми обнаруженными опухолями были именно феохромоцитомы, которые часто проявлялись в раннем возрасте и в 42% случаев были двусторонними. Одновременно у 11% больных выявлялись параганглиомы. Злокачественные феохромоцитомы имели место у троих из 36 больных; в 18% случаев феохромоцитома была единственным проявлением болезни. Примерно 9% больных с односторонними феохромоцитомами (кажущимися спорадическими) оказались носителями зародышевой мутации гена VHL. В некоторых регионах Европы число таких больных достигает 20%, что обусловлено «эффектом основателя» (заменой Тир98Гис в продукте гена VHL, так называемой «мутацией Шварцвальда», распространенной в семьях немецкого происхождения).
Феохромоцитомы при БГЛ продуцируют только норадреналин и его метаболит — норметанефрин, уровень которого в плазме в таких случаях обычно возрастает. Поэтому у больных с БГЛ 2-го типа (миссенс-мутаций гена VHL) следует регулярно определять концентрацию норметанефрина в плазме.
Наибольшую опасность для жизни больных с БГЛ представляет светлоклеточный рак почки. Любая солидная опухоль почки, выявляемая при КТ живота, подлежит удалению. Даже кистозные образования в почках таких больных считаются предраковыми, и их лучше удалять. При выявлении таких образований каждые 6 месяцев необходимо проводить КТ с высоким разрешением, чтобы обнаружить признаки злокачественности: увеличение размеров, неравномерность стенок кист или появление перегородок в них. Носители мутаций гена VHL требуют тщательного наблюдения.

1. БГЛ 1-го типа. При БГЛ 1-го типа феохромоцитомы не развиваются. Мутации гена VHL у них обычно приводят к потере его функции (делеции, сдвиги рамки считывания или синтез укороченных белков).
2. БГЛ 2-го типа. В этих случаях, обусловленных миссенс-мутациями гена VHL, феохромоцитомы обычно развиваются. БГЛ 2-го типа разделяют на 3 подтипа:

• БГЛ 2А типа (гемангиобластомы и феохромоцитомы, но низкий риск развития светлоклеточного рака почек);
• БГЛ 2В типа (гемангиобластомы, феохромоцитомы и высокий риск развития светлоклеточного рака почек);
• БГЛ 2С типа (феохромоцитомы без гемангиобластом или рака почек).

Неирофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена)

Феохромоцитомы характерны для 0,1-5,7% больных с нейрофиброматозом Реклингхаузена 1-го типа (НФ-1). Большинство этих опухолей не распознается при жизни, поскольку при аутопсии больных с НФ-1 их частота составляет 3,3-13%. Они сходны со спорадическими феохромоцитомами: в 84% случаев обнаруживаются одиночные опухоли в одном надпочечнике, в 10% — двусторонние опухоли; у 6% больных выявляются вненадпочечниковые параганглиомы и у 12% — метастазы или инвазия окружающих тканей.
Феохромоцитомы находят у 20-50% больных НФ-1 с артериальной гипертонией. Поэтому во всех таких случаях необходимо предполагать наличие феохромоцитомы. Соответствующие исследования целесообразно проводить ежегодно вообще у всех больных НФ-1, а в промежутках измерять артериальное давление и выяснить наличие симптомов, характерных для феохромоцитомы (головная боль, потливость, сердцебиения). Искать феохромоцитому у больных НФ-1 следует также перед крупными хирургическими операциями и беременностью.
Феохромоцитомы при НФ-1 могут развиваться в любом возрасте — от младенчества до старости; средний возраст больных к моменту диагноза составляет 42 года. Эти опухоли часто достигают огромных размеров. Удивительно, что у многих больных, несмотря на повышенную секрецию катехоламинов, артериальное давление остается нормальным. При НФ-1 нередко наблюдаются коарктация аорты и дисплазия почечных артерий, что может вызывать артериальную гипертонию, имитируя феохромоцитому.
В основе болезни Реклингхаузена лежит мутация гена NF-1 (супрессора опухолевого роста), расположенного на хромосоме 17 (сегмент 17q11.2) и кодирующего нейрофибромин (белок из 2818 аминокислотных остатков), который ингибирует белки Ras. Отсутствие нейрофибромина приводит к развитию опухоли. НФ-1 представляет собой аутосомно-доминантное заболевание (хотя 50% случаев кажутся спорадическими); его частота составляет около 300-400 случаев на 1000 000 населения. Диагноз обычно устанавливают в детстве или юности на основании клиники, хотя возможен и генетический анализ.
В детстве НФ-1 обычно проявляется глиомами зрительного нерва, ведущими к нарушению зрения, а в подростковом возрасте — плексиформными нейрофибромами. У больных появляются подкожные нейрофибромы и шванномы корешков черепных и спинномозговых нервов. Часто имеют место аномалии скелета. Гипоталамические гамартомы могут вызывать преждевременное половое развитие. Иногда наблюдаются гамартомы радужки (узелки Лиша). Повышен риск развития и других опухолей (особенно злокачественных опухолей оболочек периферических нервов) и лейкозов (особенно ювенильного хронического миелолейкоза). Характерны веснушки подмышками и в складках кожи. Появляется множество пятен цвета кофе с молоком, количество и размеры которых с возрастом увеличиваются. У большинства больных наблюдается более шести таких пятен с гладкими краями и более 1,5 см в диаметре.
Носители мутаций гена NF-1 требуют тщательного наблюдения.

Семейные синдромы параганглиом/феохромоцитом: мутации генов сукцинатдегидрогеназного комплекса

У членов некоторых семей часто развиваются мультицентрические параганглиомы головы и шеи, симпатические параганглиомы и надпочечниковые феохромоцитомы. В основе этих синдромов лежат мутации трех из четырех генов, кодирующих митохондриальный комплекс II, включающий СДГВ, СДГС и СДГD. В одной голландской семье с таким синдромом обнаружена мутация гена, расположенного на хромосоме 11.
У всех больных с мутациями генов СДГВ, СДГС и СДГD (отцовских аллелей) предрасположенность к развитию параганглиом наследуется аутосомно-доминантным путем. При мутациях генов СДГВ и СДГD развиваются также надпочечниковые феохромоцитомы. У лиц с мутациями гена СДГD параганглиомы возникают только в тех случаях, когда мутантный ген наследуется от отца. Носителями зародышевых мутаций генов СДГ является около 12% больных с этими синдромами.
Частота параганглиом головы/шеи составляет 10-33 случая на 1 миллион населения. В серии наблюдений, включавшей 34 больных с такими опухолями, зародышевые мутации генов СДГ были обнаружены в 41% случаев. Среди больных с этими мутациями в 79% случаев имелись мутации гена СДГD, а в остальных — мутации гена СДГВ.
Как уже отмечалось, все эти синдромы обусловлены мутациями ядерных генов, кодирующих три из четырех субъединиц, составляющих митохондриальный комплекс II (СДГ), который в цикле Кребса окисляет сукцинат в фумарат. Олигомерная СДГ состоит из СДГА (флавопротеин с молекулярной массой 70 кДа), СДГВ (железо-серный белок, 30 кДа), СДГС (субъединица цитохрома b, 15 кДа) и СДГD (еще одна субъединица цитохрома b, 12 кДа). Компоненты СДГ, содержащие ген b (СДГС и СДГD), локализованные в митохондриальной мембране, присоединяют субъединицы СДГА и СДГВ, которые в цепи транспорта электронов переносят электрон на коэнзим Q (убихинон). СДГ необходима для функционирования цикла трикарбоновых кислот и продукции энергии в аэробных условиях. Генетические дефекты СДГ нарушают функцию митохондрий, вызывая гипоксию клеток. Это увеличивает секрецию фактора роста сосудистого эндотелия (ФРЭ), необходимого для прогрессирования опухолей. (Зародышевые мутации СДГА обусловливают развитие не параганглиом, а болезни Ли — смертельного нейродегенеративного заболевания детского возраста, обусловленного патологией митохондрий).

1. Мутации гена СДГD. Ген СДГD локализован на хромосоме 11 (сегмент q23). Мутации этого гена находят у большинства больных с семейными параганглиомами. В семьях с такими мутациями предрасположенность к развитию параганглиом и феохромоцитом регистрируется только в случаях наследования мутантного гена от отца («материнский геномный импринтинг»). Дети мужского пола, получившие мутантный ген СДГD от матери, сами не заболевают, но могут передавать этот ген (и соответственно предрасположенность к развитию параганглиом) своему потомству. У женщин, получивших мутантный ген от отца, параганглиомы развиваются, но у их детей — нет. У лиц с зародышевыми мутациями гена СДГD особенно часто развиваются опухоли парасимпатических ганглиев (эмбрионально связанных с симпатическими параганглиями) в голове и шее (гломангиомы). Поскольку эти параганглиомы практически не секретируют катехоламины, их называют «не-хромаффинными». Гломангиомы развиваются, как правило, из сонного гломуса в месте бифуркации сонной артерии (хемодектомы) или в основании черепа и бывают одиночными и множественными, одно- и двусторонными. Все такие больные нуждаются в тщательном исследовании области шеи, сканировании и регулярном пожизненном наблюдении. Примерно у 74% больных с параганглиомами, обусловленными мутациями гена СДГD, обнаруживаются мультицентрические опухоли, и у 50% больных с, казалось бы, изолированными феохромоцитомами и зародышевой мутацией гена СДГD имеются скрытые параганглиомы. Таким образом, во всех таких случаях следует искать другие параганглиомы, используя МРТ и/или позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ). В семьях голландского происхождения выявлены две «мутации основателя» гена СДГD: Лей95Про и Асп92Тир. «Мутация основателя» (Глн109Х) обнаружена также в семьях итальянского происхождения. Вероятность развития параганглиом (пенетрантность) у носителей отцовского мутантного гена СДГD с возрастом увеличивается: с 33% в 30-летнем возрасте до 83% в 60-летнем. Параганглиомы, обусловленные мутациями гена СДГО, редко бывают злокачественными. Однако шейные параганглиомы могут давать метастазы в регионарные лимфоузлы, легкие и кости; которые иногда много лет не проявляются клинически. Возможно развитие параганглиом и в других местах, а также феохромоцитом, что требует пожизненного наблюдения за такими больными.
2. Мутации гена СДГВ. Ген СДГВ картирован на хромосоме 1 (сегмент 1р36). Мутации этого гена сцеплены с параганглиомами реже, чем мутации гена СДГD. Опухоли в таких случаях могут развиваться в любом месте парасимпатической и симпатической системы — от шеи до таза, а также в надпочечниках (феохромоцитомы), но из сонного гломуса на шее исходят реже, чем при мутациях гена СДГD. При зародышевых мутациях гена СДГВ метастазы параганглиом к моменту диагноза обнаруживаются чаще (в 35% случаях), чем при зародышевых мутациях гена СДГD. Расчетная пенетрантность мутантного гена СДГВ составляет примерно 31%. У таких больных более вероятно развитие других злокачественных опухолей. Из 53 больных с мутациями этого гена у двоих был обнаружен светлоклеточный рак почки и у одного — папиллярный рак щитовидной железы.
3. Мутации гена СДГС. Ген СДГС расположен на хромосоме 1 (сегмент q2). При мутациях этого гена параганглиомы обнаружены только в одной европейской семье, причем у всех больных они локализовались вне надпочечников. Таким образом, у всех больных с параганглиомами и феохромоцитомами следовало бы предполагать наличие зародышевых мутаций генов, кодирующих комплекс СДГ. Генетический анализ особенно показан в случаях параганглиом шеи (при которых зародышевые мутации имеются более чем у 15% больных), мультифокальных параганглиом или феохромоцитом, семейного анамнеза параганглиом или феохромоцитом и параганглиом у больных голландского происхождения.

Другие генетические синдромы, включающие феохромоцитому

1. Триада Карни. Мультицентрические параганглиомы встречаются у больных с триадой Карни (не путать с комплексом Карни!). Этот синдром обычно развивается у женщин моложе 40 лет и включает параганглиомы, скрытые лейомиосар-комы желудка и хондромы легких.
2. Синдром Беквита-Видемана. Феохромоцитомы (в том числе с обеих сторон) наблюдались у больных с синдромом Беквита-Видемана. У больных отмечались и другие нарушения, в частности — гипогликемия новорожденных, пупочная грыжа, грыжа пупочного канатика, макроглоссия и гигантизм, а также повышенный риск развития злокачественных опухолей.