Диагностика феохромоцитомы (биохимическая и дифференциальная)

Катехоламины и метанефрины
Лучшим методом определения уровня катехоламинов и метанефринов в моче или плазме является высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) с электрохимической детекцией (ЭХД). Благодаря специфичности и простоте этот метод широко используется и для определения других соединений. Однако повышенный уровень катехоламинов или метанефринов (по крайней мере, при однократных определениях) обнаруживается также почти в 10% случаев гипертонической болезни. Как правило, при этом он превышает верхнюю границу нормы не более чем на 50% и оказывается нормальным, когда анализ повторяют у больных в отсутствие медикаментозного лечения или воздействий, стимулирующих секрецию катехоламинов. При феохромоцитомах же концентрация катехоламинов или метанефринов обычно превышает норму более чем вдвое, особенно после приступа.

1. Катехоламины, метанефрины и дофамин в моче. Раздельное определение катехоламинов, метанефринов, дофамина и креатинина проводят в пробе суточной мочи. В сосуд для сбора мочи добавляют 10-25 мл 6-нормальной НС1 для сохранения катехоламинов; определению метанефринов и креатинина кислота не мешает. При сборе мочи у детей кислоту для безопасности можно не добавлять, но тогда пробы нужно охлаждать и анализировать сразу же. В лаборатории раздельное определение катехоламинов, метанефринов и креатинина следует проводить в одной и той же пробе мочи методом ВЭЖХ с ЭХД.
Для анализа можно брать и разовые утренние порции мочи, а также собранной после приступа. Подкисление в таких случаях не требуется, но мочу при надвигающемся приступе и все последующие порции следует собирать отдельно. В направлении в лабораторию должно быть специально указано, что это разовые порции, а не суточная моча. При феохромоцитомах экскреция метанефринов, как правило, превышает 2,2 мкг/мг креатинина.
Уровень дофамина в моче — малочувствительный для феохромоцитомы показатель. Однако нормальный его уровень с большой вероятностью указывает на доброкачественный характер опухоли, тогда как повышенная экскреция дофамина встречается как при доброкачественных, так и при злокачественных феохромоцитомах.
Содержание метанефрина в моче или плазме, превышающее 15% суммарной концентрации метанефринов (метанефрина + норметанефрина), свидетельствует о наличии надпочечниковой феохромоцитомы, ее рецидиве или метастазах.

2. Катехоламины и метанефрины в плазме.
а. Катехоламины в плазме. Нормальные уровни катехоламинов в плазме указаны в Приложении. Повышение их уровня часто обусловлено самой процедурой взятия крови (флеботомией).
б. Метанефрины в плазме. Катехоламины метаболизируются главным образом в тех же клетках, в которых вырабатываются. Метаболизм катехоламинов в периферических симпатических нервах отличается от такового в параганглиях и мозговом веществе надпочечников. В симпатических нервах норадреналин под действием МАО превращается в ДГФГ, тогда как в мозговом веществе надпочечников и тканц феохромоцитомы катехоламины под действием КОМТ превращаются в метанефрины.
В норме около 90% метанефрина и около 50% норметанефрина, присутствующих в крови, поступают в нее прямо из мозгового вещества надпочечников. В крови метанефрин и норметанефрин присутствуют как в свободном виде, так и в виде конъюгатов с серной кислотой. Конъюгация свободных метанефринов происходит в ткани кишечника, и примерно 97% этих соединений в крови приходится на долю конъюгированных. Содержание метанефринов в плазме обычно определяют после их деконъюгации; поэтому термин «деконъюгированные» метанефрины отражает в основном концентрацию их конъюгатов с серной кислотой.
в. Отдельные метанефрины в плазме. Содержание свободных метанефрина и норметанефрина является очень чувствительным показателем присутствия функционирующих феохромоцитом, параганглиом или их метастазов. Однако специфичность этого показателя невелика. Поэтому повышенный уровень метанефринов в плазме лишь увеличивает подозрение на наличие активных опухолей и требует дальнейших исследований, хотя нормальный их уровень позволяет исключить диагноз функционирующей феохромоцитомы.
Определение концентраций свободных метанефрина и норметанефрина в плазме используют в диагностике феохромоцитом, особенно у больных с синдромом МЭН II (метанефрин) или БГЛ (норметанефрин). Уровень норметанефрина в плазме отражает активность параганглиом или их метастазов. Нормальное содержание метанефринов в плазме у детей отличается от такового у взрослых. Содержание норметанефрина в плазме обычно увеличивается с возрастом; повышенный по сравнению с «детской» нормой уровень норметанефрина обнаруживается примерно у 16% взрослых («ложноположительные» результаты), тогда как при исследовании детей такие результаты получают лишь в 3% случаев. Уровень норметанефрина в плазме не коррелирует с артериальным давлением. Стимуляционные или супрессивные пробы в таких случаях не рекомендуются.
Не существует показателя, абсолютно чувствительного и специфичного для феохромоцитомы. Чувствительность такого показателя, как уровень метанефринов в моче, при спорадических феохромоцитомах составляет примерно 97%. Чувствительность других показателей еще ниже; для норадреналина в моче она составляет 93%, для норадреналина плазмы — 92%, для ВМК в моче — 90%, для адреналина в плазме — 67%, для адреналина в моче — 64% и для дофамина в плазме — 63%.
Среди больных с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, повышенный уровень катехоламинов в плазме находят в 58%, повышенный уровень свободных метанефринов — в 25% и повышенный уровень деконъюгированных метанефринов — в 100% случаев. К ошибочному заключению может привести определение катехоламинов и их метаболитов в плазме и у больных с частичным нарушением почечной функции: содержание катехоламинов у них повышено в 32%, свободных метанефринов — в 26% и деконъюгированных — в 50% случаев. Таким образом, присутствие феохромоцитомы у больных с почечной недостаточностью лучше всего отражает повышение уровня свободных метанефринов в плазме, но и этот показатель ненадежен.
Содержание метанефринов в плазме или моче определяют методом ВЭЖХ с ЭХД или жидкостной хроматографией с масс-спектрометрией. Эти показатели при феохромоцитоме более чувствительны и специфичны, чем уровни катехоламинов.
Курение завышает результаты определения свободных метанефринов в плазме. Поэтому больному запрещают курить, по меньшей мере, за 4 часа до взятия пробы крови. Адреналиноподобные лекарственные вещества отменяют не позднее чем за 7 суток. К другим веществам, искажающим результаты определения свободных метанефринов в плазме, относятся местные анестетики, кокаин, ли-докаин, галотан, ингибиторы МАО и ацетаминофен.
Синдромы отмены и стрессы также вызывают повышение уровня свободных метанефринов в плазме. Пробы крови для их анализа следует брать через заполненный гепарином постоянный венозный катетер при лежачем положении больного.

Хромогранин А в сыворотке
ХгА определяют иммунорадиометрическим методом. Его уровень не всегда имеет диагностическое значение, поскольку он быстро разрушается опухолевой тканью.
В норме содержание ХгА в сыворотке минимально в 8 часов утра и возрастает после полудня, особенно к 11 часам вечера. Средний нормальный «утренний» уровень ХгА в норме, по данным одного из исследований, составляет 43 нг/мл, а у больных, перенесших двустороннюю адреналэктомию, — 34 нг/мл. Для гипертонической болезни повышение уровня ХгА нехарактерно.
Концентрация ХгА в сыворотке повышена у подавляющего большинства больных с феохромоцитомами и коррелирует с массой опухоли. Однако при небольших опухолях степень такого повышения может быть незначительной. Уровень ХгА в сыворотке особенно высок при злокачественных феохромоцитомах. По данным одного из исследований, у здоровых людей средний его уровень составлял 48 нг/мл, у больных с доброкачественными феохромоцитомами — 188 нг/мл, а при злокачественных феохромоцитомах — 2932 нг/мл.
Концентрация ХгА в сыворотке может быть повышенной даже при «биохимически молчащих» опухолях. Чувствительность этого показателя в отношении диагноза феохромоцитомы у больных с нормальной функцией почек составляет 83-90%, а специфичность — 96%. Однако при любой степени почечной недостаточности надежность этого показателя уменьшается, поскольку ХгА выделяется из организма почками. Уровень ХгА в сыворотке возрастает даже при легкой азотемии. При нормальной же функции почек высокое содержание ХгА в сыворотке, наряду с повышенным уровнем катехоламинов или метанефринов в моче или плазме, является диагностическим признаком феохромоцитомы.

{module директ4}

Супрессивные и стимуляционные пробы
Стимуляционная проба с глюкагоном опасна и больше не проводится. При сомнениях в диагнозе феохромоцитомы можно использовать супрессивную пробу с клонидином. Как правило, однако, в этом нет необходимости; кроме того, при ее проведении возможно резкое падение артериального давления, а результаты пробы ненадежны.
Проба с клонидином требует специальной подготовки больного. Все пищевые продукты и медикаментозные средства, могущие повлиять на ее результаты, следует отменять за неделю. От приема таких препаратов, как (3-блокаторы, три-циклические антидепрессанты и тиазидные диуретики, нужно отказаться, по меньшей мере, за 48 часов до проведения пробы. В течение ночи перед пробой нельзя есть и курить. В вену вводят постоянный катетер с гепарином, и больной должен находиться в лежачем положении на всем протяжении пробы. Через 30 минут после введения катетера берут первую порцию крови (в охлажденную пробирку с ЭДТА) для определения исходной концентрации катехоламинов в плазме. Затем больному дают принять внутрь 0,3 мг клонидина, и через 2 и 3 часа повторно берут порции крови для анализа. Результаты пробы считаются нормальными, если минимальный уровень норадреналина в плазме:

1. не превышает 500 нг/л;
2. составляет менее 70% от исходного.

Однако в некоторых случаях волнение больного обусловливает повышение концентрации катехоламинов, и отсутствие ее снижения после приема клонидина может стать поводом для необоснованной диагностической лапаротомии.

Другие лабораторные исследования

1. ВМК в моче. Диагностическая чувствительность и специфичность этого показателя при фео-хромоцитоме не превышает 63%. Однако в некоторых клиниках продолжают определять ВМК (вместе с метанефринами и креатинином) в суточной моче, получая при этом достаточно надежные результаты. При комнатной температуре ВМК остается стабильной в течение 5 суток; если анализ предполагается провести позднее, то к моче добавляют 6-нормальную НС1. За 72 часа перед сбором мочи больной должен отказаться от приема салицилатов, кофеина, фенотиазинов и гипотензивных средств, а также от кофе, чая, шоколада, бананов и ванили. В норме уровни ВМК в моче зависят от возраста.
2. Активность ренина плазмы (АРП). При феохромоцитоме АРП, как правило, повышена (или, во всяком случае, не снижена), поскольку катехоламины стимулируют секрецию ренина почками. Кроме того, некоторые опухоли сами секретируют ренин.
3. Другие исследования. У больных с феохромоцитомами часто обнаруживается лейкоцитоз с увеличением абсолютного числа нейтрофилов (вплоть до 23600/мкл). Иногда выявляется выраженная эозинофилия. Примерно в 35% случаев обнаруживается гипергликемия, но явный сахарный диабет наблюдается редко. У некоторых больных повышена СОЭ. Обычно имеет место гиперкаль-циемия, вызванная костными метастазами опухоли или секрецией ею ПТГПП. Эктопическая секреция эритропоэтина может обусловливать эритроцитоз.

Факторы, искажающие результаты биохимических исследований при феохромоцитоме
Содержание катехоламинов и метанефринов в моче и плазме можно определять разными методами (с соответствующими внутренними стандартами). В настоящее время чаще всего используют ВЭЖХ с ЭХД. На результаты, получаемые с помощью этого метода, влияют многие лекарственные вещества и пищевые продукты, которые изменяют форму пиков на хроматограмме. Материал для анализов лучше направлять в специальные лаборатории, обладающие необходимым оборудованием и опытом.

Вещества
Некоторые рентгеноконтрастные средства, в том числе и содержащие ацетризоат или диатризоат меглумина (ренографин, кардиографии, урографин и др.), занижают результаты определения метанефринов в моче, и их эффект сохраняется до 12 часов. Однако диатризоат натрия лишен такого эффекта, и именно им следует пользоваться при КТ перед определением метанефринов.

Пищевые продукты
Некоторые пищевые продукты искажают результаты определения катехоламинов и метанефринов даже новейшими методами ВЭЖХ с ЭХД. В кофе (в том числе декофеинизированном) содержатся вещества, которые могут превращаться в метаболит катехоламинов (дегидро-кофеиновую кислоту) и давать непонятные пики на хроматограмме. Кофеин ингибирует действие аденозина, один из эффектов которого заключается в подавлении секреции катехоламинов. Частое потребление больших количеств кофеина обусловливает хроническое повышение продукции норадреналина и увеличивает артериальное давление в среднем на 4 мм рт. ст. Бананы содержат много тирозина, который в ЦНС превращается в дофамин, а последний — в норадреналин и адреналин. В перце присутствует З-метокси-4-гидроксибензиламин (МГБА), который искажает результаты определения метанефринов некоторыми методами.

Заболевания
Продукция катехоламинов и метанефринов возрастает при любом тяжелом стрессе. При почечной недостаточности экскреция этих соединений с мочой снижается.

Дифференциальная диагностика феохромоцитомы

Проявления феохромоцитом столь многообразны, что при их дифференциальной диагностике следует исключать множество заболеваний и состояний. Гипертоническая болезнь распространена очень широко, и исследовать всех больных с повышенным артериальным давлением на феохромоцитому невозможно. Однако такие исследования необходимы у любого больного с артериальным давлением выше 180 ммрт.ст., а также во всех случаях артериальной гипертонии при наличии одного из следующих симптомов: головной боли, сердцебиений, приступов потливости или необъяснимых схваткообразных болей в животе или груди.
Остро возникающие тревожные (панические) состояния могут сопровождаться тахикардией, одышкой и неприятными ощущениями в груди, т. е. симптомами, характерными для феохромоцитомы. Однако приступам тревоги часто предшествуют социальные конфликты; больные чувствуют себя обессиленными более 2 часов после приступа, живут в постоянном страхе перед следующими приступами и часто меняют поведение, стремясь избежать провоцирующих приступ ситуаций.
Стеноз почечной артерии и заболевания паренхимы почек приводят к усилению секреции ренина и тяжелой артериальной гипертонии. Однако высокий уровень ренина в сыворотке не исключает феохромоцитому, так как катехоламины стимулируют его секрецию, и сама феохромоцитома может эктопически секретировать ренин. Кроме того, крупные феохромоцитомы и параганглиомы, развивающиеся вблизи почечных ворот, могут сдавливать почечную артерию, вызывая сопутствующую реноваскулярную гипертонию.
Гипогонадизм, как у женщин, так и у мужчин, сопровождается вазомоторной лабильностью, и его проявления (покраснение лица, потливость и сердцебиения) могут имитировать симптомы феохромоцитомы. Тайный прием некоторых препаратов может обусловить ложные симптомы феохромоцитомы. Непереносимость тепла, потливость, сердцебиения и систолическая гипертония с увеличением пульсового артериального давления характерны для гипертиреоза. Во время приступов карциноидного синдрома возникают горячие приливы, но бледность, повышение артериального давления, сердцебиения или потливость обычно отсутствуют.
При дифференциальной диагностике следует учитывать также возможность внутричерепной патологии, преэклампсии-эклампсии, последствия отмены клонидина или приема ингибиторов МАО, аритмий сердца, нестабильной стенокардии, гипогликемии, сосудистой или хортоновской головной боли, диэнцефальной эпилепсии, мастоцитоза, острой перемежающейся порфирии, отравления свинцом, энцефалита и табетического криза. Повышение артериального давления может быть следствием обструктивных апноэ во сне; повторные приступы гипоксии по ночам с частыми тревожными пробуждениями могут усиливать секрецию катехоламинов, особенно адреналина, и обусловливать повышение их экскреции с мочой.
Приступы повышения артериального давления наблюдаются и при эритромелалгии, но при этом происходит прилив крови к лицу и ногам, тогда как при феохромоцитоме лицо во время приступов бледнеет. Эритромелалгия сопровождается болезненной эритемой и отеком ног, которые снимаются ледяными повязками, что для феохромоцитомы нехарактерно.
У некоторых больных периодически возникают необычные симптомы, сопровождающиеся повышением артериального давления. В тех случаях, когда давление во время таких приступов не повышается, присутствие феохромоцитомы маловероятно.
При феохромоцитоме часто возникают боли в животе и рвота, что можно спутать с симптомами острого живота, особенно при наличии лейкоцитоза и лихорадки. В таких случаях показано КТ брюшной полости, которая, как правило, позволяет обнаружить феохромоцитому или параганглиому. Однако даже при таком исследовании феохромоцитому и околопочечную параганглиому можно спутать с раком почки. Крупные левосторонние феохромоцитомы часто трудно отличить от рака хвоста поджелудочной железы.
Нейробластомы — это вторые по частоте зло качественные солидные опухоли, обнаруживаемые у детей. Они могут развиваться в надпочечника: или симпатических нервных ганглиях вблизи шейных или грудных позвонков, а также в тазу, и давать метастазы в кости, лимфоузлы, печень и кожу. Кожные метастазы проявляются многочисленными голубоватыми узелками, за что таким больным дают прозвища «черничных пирогов». Если эти узелки потереть, они белеют, и вокруг них появляются красные ободки. Нейробластомы обычно проявляются болями, и при МРТ часто имеют вид гантелеобразных утолщений. Секреция катехоламинов повышена примерно у 85% больных детей но не в такой степени, чтобы вызвать артериальную гипертонию или характерные для феохромоцитомы приступы. Нейробластомы накапливаю ¹²³I-МЙБГ, но их можно отличить от параганглиом по клиническим и гистологическим признакам.