Болезнь Иценко Кушинга: что это такое, симптомы, причины, лечение, признаки

Эпидемиология болезни Иценко-Кушинга

Редкое заболевание, регистрируют с частотой 2 случая на 1 млн населения в год, причём чаще у женщин (3— 15:1) и часто в возрасте 20—40 лет

Причины болезни Иценко-Кушинга

Механические травмы, воспалительные процессы, кровоизлияние в основание мозга, опухоли гипоталамуса и гипофиза. Женщины в возрасте от 20 до 45 лет болеют чаще, чем мужчины. Болезнь Иценко—Кушинга наблюдается в детском и подростковом возрасте. Функциональный базофилизм или юношеский гиперкортицизм проявляется как временная гормональная диссоциация с легкой симптоматикой.

В формировании опухолей гипофиза играют роль:

1. утрата генов, подавляющих рост опухоли;
2. активация клеточных протоонкогенов;
3. аномальная чувствительность клеток гипофиза к гипоталамическим факторам;
4. избыточная секреция соответствующих либеринов.

При болезни Иценко-Кушинга в нейронах паравентрикулярных и супраоптических ядер гипоталамуса нередко обнаруживаются дегенеративные изменения; в аденогипофизе — увеличение количества базофилов с признаками повышения их функциональной активности. Следует учитывать, что базофильные аденомы гипофиза иногда являются случайной находкой на секции у лиц, не имевших при жизни соответствующих симптомов.

При болезни Иценко-Кушинга имеется несостоятельность процессов, контролирующих дофаминергический путь регуляции адренокортикотропного гормона. Кроме повышения секреции кортикотропина, у многих больных умеренно повышен уровень пролактина, снижена секреция соматотропина, фоллитропина и лютропина, что связывают с супрессивным действием повышенного содержания кортикостероидов. Учитывая повышение чувствительности коры надпочечников к стимуляции адренокортикотропным гормоном, у некоторых больных гиперстимуляция коры надпочечников может проходить даже при нормальном уровне кортикотропина в крови.

При синдроме Иценко-Кушинга могут быть аденомы, аденокарциномы, реже — аденоматозная гиперплазия коры надпочечников. Выделены два вида доброкачественных аденом коры надпочечника: аденомы мономорфного строения, состоящие преимущественно из светлых клеток одинаковой формы и величины, имеющие АКТГ-регуляцию с механизмом обратной связи.

Встречаются аденомы коры надпочечников смешанного строения с элементами мономорфно-клеточной и полиморфно-клеточной опухоли. Эти аденомы обычно отличаются значительной автономностью.

Аденомы мономорфного строения нередко обнаруживаются в обоих надпочечниках одновременно. Аденомы полиморфно-клеточного строения крайне редко встречаются в обоих надпочечниках, из многих десятков больных синдромом Иценко—Кушинга мы только у двух обнаружили такое сочетание.

В пользу представления В.Г. Баранова о стадийности развития болезни и синдрома Иценко—Кушинга свидетельствуют следующие гистологические находки. В аденогипофизах больных выявлены гиперплазия кортикотрофов, их аденоматозная гиперплазия и аденома гипофиза.

В одних препаратах выявлены морфологические признаки перехода гиперплазии коры надпочечника в мономорфную аденому, а в других препаратах — признаки перехода структурных изменений от поли-морфно-клеточной аденомы к аденокарциноме.

АКТГ-эктопический синдром (АКТГ-ЭС) встречается примерно у 15% больных синдромом Иценко-Кушинга. Заболевание отмечается быстрым развитием основных симптомов.

Патофизиология болезни Иценко-Кушинга

Иногда АКТГ-секретирующая опухоль достигает больших размеров (макроаденома) и очень редко обладает инвазивным ростом или является злокачественной. Обычно подавляющее влияние кортизола на секрецию АКТГ аденомой гипофиза в определённой мере сохраняется. Это свойство используют в дифференциально-диагностическом дексаметазоновом тесте, позволяющем отличить болезнь от синдрома Иценко-Кушинга (в последнем случае регуляция утрачивается).

В патогенезе заболевания центральное место занимают нарушения функции передней доли гипофиза, диэнцефальной системы и вторичные нарушения функций коры надпочечников и половых желез.

Патогенез. Первичное поражение диэнцефально-гипофизарной области. Избыточная продукция адренокортикотропного гормона возникает при гиперплазии базофильных клеток передней доли гипофиза. При развитии базофильной аденомы или под воздействием кортикорегулирующего фактора CRF — нейросекрета гипоталамуса — повышается функциональная активность базофильных клеток гипофиза.

Глюкокортикоиды (особенно кортизол) активируют глюконеогенез в печени и ингибируют захват глюкозы в периферических клетках. Они также стимулируют липолиз, распад белков в периферических тканях и синтез белков плазмы в печени (например, ангиотензиногена, факторов свертывания крови). Глюкокортикоиды повышают число нейтрофилов и тромбоцитов, снижают число эозинофилов и моноцитов, влияют на апоптоз Т-лимфоцитов. Ингибирование высвобождения медиаторов воспаления, таких как IL-1 и IL-6, TNF-α, брадикинина, серотонина, гистамина и PAF опосредуется частично путем супрессии транскрипции факторов АР1 и NFkB. Глюкокортикоиды подавляют образование простагландинов и лейкотриенов через ингибирование активности фосфолипазы А₂. Они тормозят миграцию лейкоцитов и макрофагов и, следовательно, оказывают иммуносупрессивное или противовоспалительное действие, но в то же время подавляют синтез коллагена и репарацию тканей. Глюкокортикоиды активируют свертывание крови и синтез легочного сурфактанта. Они стимулируют секрецию соляной кислоты и пепсина в желудке и замедляют выработку слизи. В органе зрения глюкокортикоиды увеличивают секрецию слезной жидкости и повышают внутриглазное давление. Глюкокортикоиды снижают всасывание кальция в кишечнике и способствуют резорбции костной ткани. Они повышают чувствительность кровеносных сосудов и сердца к катехоламинам (частично за счет ингибирования выработки простагландинов), а также усиливают высвобождение норадреналина,возбудимость нервной ткани и влияют на эмоциональный статус.

Минералокортикоиды (особенно альдостерон) способствуют реабсорбции Na⁺ и воды в почках и, следовательно, повышают АД. Они также стимулируют экскрецию l^-, Mg²⁺ и Н⁺ и захват клетками К⁺. Вместе с накоплением солей минералокортикоиды усиливают синтез TGF-β и PAl-1 и тем самым образование матриксных белков. При высокой концентрации в плазме кортизол проявляет выраженный минералокортикоидный эффект, несмотря на то что его основное количество инактивируется в клетках-мишенях минералокортикоидов.

В надпочечниках кроме минералокортикоидов и глюкокортикоидов также образуется ДГЭА, который обладает слабой андрогенной активностью и является предшественником стероидных половых гормонов.
Изменения метаболизма при избытке глюкокортикоидов способствуют развитию сахарного диабета, который называется «стероидным диабетом». Свободные высшие жирные кислоты, образуемые при активации липолиза под действием глюкокортикоидов, захватываются печенью для образования ЛПОНП, которые поступают в кровь. Кроме того, в печени из жирных кислот синтезируются кетоновые тела. Вследствие различной чувствительности периферической жировой ткани к глюкокортикоидам и инсулину наблюдается перераспределение жира в организме. Развивается «центрипетальное» ожирение, лицо приобретает округлую или лунообразную форму, в области шеи откладывается жир («бизоний» горб), конечности становятся тонкими. Распад периферических белков способствует атрофии мышц, остеопорозу (потеря костного матрикса), образованию стрий (распад подкожной соединительной ткани) и возникновению пурпуры (повышенная ломкость сосудов). Вследствие нарушения репарации ухудшается заживление ран. Влияние на кости усугубляется дефицитом гидрофосфата кальция (CaНPO₄) и ингибированием синтеза соматотропина. У детей это приводит к задержке роста. Повышается свертывание крови. Ослабление иммунной системы способствует развитию инфекций. Повышение чувствительности кровеносных сосудов к катехоламинам приводит к увеличению сократительной способности миокарда, а также к сужению периферических сосудов и, следовательно, к АГ, которая вместе с гиперлипидемией и повышенной свертываемостью крови способствует развитию атеросклероза, тромбоза и закупорке сосудов. Вследствие стимуляции секреции соляной кислоты и пепсина и ингибирования выделения слизи в желудке развиваются пептические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки. Влияние на нервную систему проявляется развитием эндокринного психогенного синдрома.

Усиление минералокортикоидного эффекта приводит к повышению ОЦК и, как следствие, к АГ. Также снижается уровень калия и магния в крови и развивается алкалоз, что повышает нервно-мышечную возбудимость и возбудимость миокарда. Повышение синтеза TGF-β и РАМ повреждает почечные клубочки (протеинурия) и вызывает фиброз почек и сосудов.

Избыток андрогенов приводит к маскулинизации и аменорее (вирилизм) у женщин и преждевременному развитию половых признаков у мальчиков (неполное преждевременное половое созревание).

Симптомы, признаки, течение болезни Иценко-Кушинга

Ожирение лица, шеи, груди, живота. Конечности худые. Сглаженность бедер и ягодиц у женщин. Кожа лица багрово-красная. На животе, бедрах полосы растяжения темно-фиолетового цвета, склерозированная истонченная кожа. Кожа сухая с синюшным оттенком, следы кровоподтеков. Угри, фурункулы. У женщин на лице пушковое оволосение, иногда интенсивный гипертрихоз. Понижена функция яичников, отмечаются аменорея, бесплодие, атрофия матки и гипоплазия яичников. У мужчин падение половой потенции. Артериальное давление повышено. Высокое содержание гемоглобина, увеличено количество эритроцитов. Изменена структура костей. Остеопороз. Особенно остеопоротичны позвонки, что ведет к их уплощению и переломам. Возможно стойкое нарушение углеводного обмена. «Стероидный диабет» при избыточной продукции гликокортикоидов. Гликемическая кривая диабетического типа. Возможны глюкозурня и гипергликемия. Высокий холестерин крови. При тяжелой форме заболевания гипокалиемия. Небольшое повышение количества 17-кетостероидов и оксикортикостероидов. На рентгенограмме надпочечники гиперплазированы.

К наиболее распространенным симптомам относятся слабость проксимальных мышц (вследствие стероидной миопатии), боли в спине (вследствие остеопороза), увеличение массы тела (вследствие вызываемого стероидами липогенеза) и угревая сыпь. Кроме того, у женщин отмечается избыточное оволосение (связанное с повышенной секрецией андрогенов) и аменорея (вследствие подавления кортизолом активности гипофизарно-яичниковой оси). Часто бросаются в глаза характерное красное «лунообразное» лицо и фиолетовые полосы растяжения (стрии) в нижней части живота, на плечах и бедрах, являющиеся следствием катаболического действия стероидов на белковые структуры кожи. Дополнительные признаки включают истончение и легкую травмируемость кожи.

Нередко отмечается гипертензия (из-за задержки натрия) и гипергликемия (вследствие стимулирующего влияния стероидов на глюконеогенез). Противовоспалительные и иммуносупрессивные эффекты стероидов увеличивают предрасположенность больных к бактериальной инфекции. При эктопической продукции АКТГ могут появляться признаки и симптомы, обусловленные самим опухолевым процессом (часто раком бронхов).

Заболевание редкое, его встречаемость примерно 1:1000 человек. У детей чаще наблюдают синдром Иценко-Кушинга.

Кожа истончена, нередко отмечаются «мраморность» и багряноцианотичность кожи. За счет гиперсекреции кортикотропина и меланотропина может быть небольшая гиперпигментация кожи. Нередко — акне, гипертрихоз, облысение. Примерно у 60% больных на коже в области живота, бедер, плеч, молочных желез отмечаются атрофические, длинные фиолетовой окраски «полосы растяжения» (стрии). На коже встречаются петехии и следы кровоизлияний различной давности. Имеется склонность к фурункулезу, рожистому воспалению, грибковым поражениям кожи.

Мышечная сила снижена, отмечаются атрофия мышц, особенно в области голеней, предплечий, из-за повышения катаболизма и уменьшения синтеза белков, гипокалиемии, нейропатии и нарушения капиллярного кровообращения.

Со стороны дыхательной системы отмечается наклонность к пневмониям, протекающим с абсцедированием. У многих больных болезнью Иценко-Кушинга видны гингивиты, стоматиты, повышенная наклонность к кариозным поражениям зубов. Несмотря на гиперсекрецию кортизола, язвенная болезнь у больных встречается как в общей популяции.

Печень страдает мало.

При болезни Иценко-Кушинга существенно поражается мочевыделительная система.

У большинства больных отмечаются признаки диабетической нефропатии — утолщение базальных мембран гломерулярных капилляров и отложение гиалиновоподобного вещества в мезангиуме. Могут развиться мочекаменная болезнь, нефролитиаз, реже — нефрокальциноз. В патогенезе мочекаменной болезни у таких больных играют роль снижение растворимости солей кальция (из-за уменьшения экскреции с мочой лимонной кислоты) и повышенное выведение кальция с мочой. Как правило, присоединяется хронический пиелонефрит. Поражение почек может привести к хронической почечной недостаточности различной степени тяжести, что может существенно затруднить радикальное лечение больных.

Дополнительную роль в нарушениях системы гонадостата у больных с болезнью Иценко-Кушинга играет повышение содержания пролактина и снижение реакции гонадотрофов гипофиза на кортиколиберин.

У многих больных после устранения гиперкортицизма половая функция улучшается.

Из-за гиперкортицизма, артериальной гипертензии, изменений внешнего вида, половой дисфункции примерно у половины больных отмечаются нарушения психики — депрессия, реже эйфория, еще реже — маниакальные или галлюцинаторные состояния. У многих больных после устранения гиперкортицизма психика нормализуется. Нередко наблюдается синдром вегетососудистой дистонии.

У большинства больных заметны дистрофические изменения в области ядер передних рогов спинного мозга и в интермедиарной зоне, что способно привести к парезам конечностей. Прогноз особенно ухудшается при развитии церебрального ишемического или геморрагического инсульта, из-за которого очень трудно проводить радикальное лечение.

У некоторых больных наблюдается гипоплазия околощитовидных желез, но значительно чаще — их гиперплазия (вторичный гиперпара-тиреоз) или развитие аденомы околощитовидной железы (третичный гиперпаратиреоз). При этом картина гиперпаратиреоза может привести к ошибочному диагнозу первичного гиперпаратиреоза с последующей операцией на околощитовидных железах.

Диагностика болезни Иценко-Кушинга

Распознавание. Эти данные являются диагностическим тестом для исключения опухоли коры надпочечников, которая может быть отчетливо видна при введении кислорода в околопочечную клетчатку методом пневмосупрарено-рентгенографии. При базофильной аденоме гипофиза на рентгенограмме могут быть увеличены размеры турецкого седла. При значительных диэнцефальных нарушениях наблюдаются соответствующая неврологическая симптоматика, изменения электроэнцефалограммы и легкие психические нарушения, снижение интеллекта, эйфория или депрессия.

Течение. Заболевание развивается обычно медленно, но неуклонно прогрессирует. Часто осложняется тяжелой гипертонией, нарушениями мозгового кровообращения и сахарным диабетом. Иногда спонтанно или под влиянием рентгенотерапии наступают кратковременные  ремиссии.

Изменения на рентгенограммах турецкого седла обычно отсутствуют.

Прогноз. Больные умирают от расстройства сердечно-сосудистой деятельности, кровоизлияния в мозг или инфекций, сопротивляемость к которым у них резко снижена.

Лечение болезни Иценко-Кушинга

Рентгенотерапия на межуточно-гипофизарную область, проводимая повторными курсами по 100—200 р на сеанс (суммарно 1600—2000 р на курс), дает хороший эффект. При наличии опухоли применяют большие дозы (до 3000—4000 р на курс). За последние годы шире проводится субтотальная адреналэктомия, что ведет к устранению избыточной продукции стероидных гормонов. После операции возможен гипокортицизм, что вызывает необходимость проведения длительной терапии стероидными гормонами. При воспалительных процессах в диэнцефальной области необходима противовоспалительная терапия антибиотиками. Резерпин, дибазол и другие препараты, снижающие давление крози. При нарушении функции половых желез терапия половыми гормонами, При остеопорозе анаболические стероидные препараты: метандростенолон при 0,005— 0,01 г в сутки, курс лечения 4—8 недель, метиландростендиол по 0,02—0,05 г в сутки (одновременно назначают пищу, богатую белками). Показаны препараты калия. При нарушении углеводного обмена диетотерапия и инъекции инсулина.

Из симптоматических средств применяют гипотензивные, анальгетики, препараты половых гормонов, анаболических стероидов, верошпирон и альдактон.

Проводится облучение гипофиза. Первые клинические признаки улучшения появляются через 3—4 мес, в течение года происходит «обратное развитие» большинства симптомов, вплоть до ремиссии заболевания. Снижается масса тела, нормализуется артериальное давление, стрии бледнеют, восстанавливается менструальный цикл.

Показания к облучению гипофиза:

• интраселлярная небольшая АКТГ-продуцирующая аденома с небольшим изменением формы и размеров турецкого седла;
• микроаденома гипофиза с патологически высокой концентрацией АКТГ (особенно вечером) и отсутствием подавления секреции АКТГ.

Иногда проводится комбинированное лечение больных: телегамма-терапия диэнцефало-гипофизарной области (50 Гр за 20—25 сеансов) и удаление одного надпочечника.

Кортикотропиномы чаще — небольших размеров (5—6 мм), иногда в виде скоплений «гнезд».

Только у 8% больных БИК обнаруживаются макроаденомы, которые выходят за пределы турецкого седла.

Поэтому при БИК нередко проводится удаление аденомы гипофиза транссфеноидальным подходом с использованием микрохирургической техники, что позволяет уменьшить риск повреждения зрительного аппарата.

В первые сутки после удаления аденомы гипофиза отмечается значительное снижение уровня кортизола в крови, через 3 мес — регресс основных клинических симптомов, а через 6 мес у 70—84% больных — ремиссия заболевания. Но иногда при удалении аденомы гипофиза транссфеноидальным доступом у 15—20% больных наблюдаются осложнения — назальная ликворея, синусит, менингит, несахарный диабет.

При 12-летнем сроке наблюдения у 70-80% больных сохраняется длительная клинико-гормональная ремиссия, а у 18-20% — рецидив болезни Иценко-Кушинга в разные сроки после операции.

У некоторых больных удаляют транссфеноидальным доступом небольшую аденому гипофиза с последующей односторонней адреналэктомией.

Наряду с операциями, проводимыми люмбальным доступом, в последние годы часто проводятся вмешательства эндовидеохирургическим и лапароскопическим доступом.

После тотальной адреналэктомии наблюдается «обратное развитие» большинства симптомов: больные худеют, стрии бледнеют, снижается артериальное давление (нередко до нормы), улучшается углеводный обмен, у многих нормализуется менструальный цикл.

Однако больные переводятся в другую форму патологии и требуют постоянного лечения кортизоном или гидрокортизоном перорально, а при стрессорных ситуациях необходимо резко повышать дозу кортикостероидных препаратов.

При выявлении опухоли коры надпочечника проводится хирургическое лечение. При малых размерах аденомы — операция методом эндовидеохирургии.

Транссфеноидальное удаление опухоли.

• Селективная аденомэктомия даёт наивысший процент излечения, который у хирурга с большим опытом достигает 90%. В том случае, когда уровень кортизола после операции не определяется (<50 нмоль/мл), вероятность рецидива не превышает 10%. Если после операции концентрация кортизола крови определяется, вероятность рецидива повышается до 50%.

Облучение гипофиза.

• Относится обычно ко второй линии лечения, когда транссфеноидальное удаление аденомы оказалось бесполезным. Эффект развивается постепенно — в течение года и более, поэтому после облучения необходима лекарственная терапия, направленная на блокирование секреции кортизола.

Адреналэктомия.

• Двусторонняя адреналэктомия рекомендована при неэффективности хирургии гипофиза, радиотерапии и медикаментозного лечения. Лапароскопическое удаление надпочечников даёт меньше осложнений. Адреналэктомия служит весьма эффективным методом лечения, который позволяет устранить симптомы гиперкортизолизма практически у подавляющего числа пациентов с болезнью Иценко—Кушинга. Однако если остаются неудалённые локусы надпочечников, рецидив практически неизбежен. В качестве профилактики рецидива и развития синдрома Нельсона (рост кортикотропиномы до больших размеров) проводят облучение гипофиза.

Лекарственная терапия.

• Ингибиторы стероидогенеза, в частности метирапон обычно бывают препаратами первой линии, но в случае отсутствия мстирапона может быть назначено и лечение кетоконазолом, который, по некоторым данным, подавляет и секрецию АКТГ кортикотрофами. Недостаток этого лечения — нужно постепенно повышать дозу препарата, так как при подавлении секреции кортизола надпочечниками, соответственно, в ещё большей степени растормаживается секреция АКТГ. Ингибиторы стероидогенеза можно использовать в комбинации с глюкокортикоидами.
• Реакция на препараты, которые подавляют секрецию АКТГ, например агонисты соматостатина (пасиреотид), бромокриптин и некоторые другие, малопрогнозируема. Пасиреотид, в частности, нормализует экскрецию кортизола у 30% больных, но при этом может ухудшиться толерантность к глюкозе.
• После успешного радикального лечения болезни Иценко-Кушинга (хирургического удаления аденомы гипофиза или облучения гипофиза) нередко развивается глюкокортикоидная недостаточность.

В конце XX в. в лечении больных БИК и СИК использовали ортопарапримизомер-ДДД-хлодитан (митотан, лизодрен), который вызывает атрофию коры надпочечников, резко снижает секрецию кортикостероидов.

Хлодитан показан при неоперабельном раке коры надпочечника, при наличии метастазов после удаления основной опухоли.

У некоторых больных хлодитан дает аллергические реакции, анорексию, рвоту, диарею, депрессию, которые исчезают после отмены препарата. В настоящее время хлодитан практически не используется.

В последние годы обычно проводится лечение препаратами, блокирующими биосинтез кортизола. Наиболее распространено применение аминоглутетимида (ориметена, мамомита).

При лечении аминоглутетимидом сохраняется стимуляция надпочечников высоким уровнем АКТГ в крови, поэтому в процессе длительного лечения нужно проводить контрольные ультразвуковые исследования, компьютерную томографию или МРТ-исследования надпочечников. В случае значительного увеличения надпочечников решается вопрос о хирургическом вмешательстве.

У больных с болезнью Иценко-Кушинга у которых гиперпролактинемия получен небольшой положительный эффект при лечении ципрогептадином (перитолом, дезерилом) и бромкриптином (Парлоделом).

У больных с эктопическим АКТГ-синдромом при возможности проводится удаление опухоли, секретирующей АКТГ или АКТГ-подобную субстанцию.

Если не наступает ремиссия, необходимо дальнейшее обследование для выявления возможной аденомы коры надпочечника.

Наблюдение

Хирургическое лечение считают успешным, если после операции уровень кортизола не определяется (<50 нмоль/л). Цель наблюдения — контроль рецидива болезни Иценко-Кушинга. Для этого регулярно исследуют уровень кортизола на фоне отмены заместительной терапии. Если секреция кортизола восстанавливается, то для исключения рецидива проводят малую дексаметазоновую пробу.