Регуляция метаболизма в костных тканях

Системные факторы регуляции метаболизма костной ткани

Главные системные факторы регуляции функций костной ткани — это гормональные факторы и некоторые витамины.

Гипофизарный гормон роста (GH), вырабатываемый передней долей гипофиза, является главным среди факторов, определяющих общую массу костной ткани в организме и рост человека. GH регулирует анаболическую функцию остеобластов и процесс остеокластической резорбции костной ткани. На остеобласты GH действует непосредственно, связываясь с соответствующими рецепторами (GHR) остеобластов, и одновременно опосредованно через инсулиноподобный фактор роста IGF-1, экспрессию которого он индуцирует.

Паратиреоидный гормон (РТН) стимулирует биосинтез остеобластами органического матрикса костной ткани. При этом усиливается продукция остеобластами RANKL— белкового фактора (лиганда), который стимулирует остеокластогенез. РТН вызывает общее ускорение обмена веществ костной ткани. До некоторой степени повышается пористость костей. Наиболее физиологически значимой реакцией на эти изменения метаболизма костной ткани является повышение концентрации ионизированного кальция (Са₂₊) в сыворотке крови.

Кальцитонин — гормон полипептидной природы. Вырабатывается С-клетками щитовидной железы и обладает антагонистичным по отношению к РТН действием.

По направленности действия на метаболизм кальция к кальцитонину близок другой пептидный гормон — амилин. Он является активным митогеном для остеобластов, усиливая их пролиферацию.

Глюкокортикоидные гормоны в фармакологических концентрациях вызывают развитие остеопороза и асептического некроза костной ткани. Эти явления, особенно выраженные в губчатом веществе проксимального отдела бедренной кости (компактное костное вещество страдает в значительно меньшей степени), нередко сопровождаются переломами костей. Масса трабекул уменьшается на 50—80%. В основе этого действия глюкокортикоидов лежит стимуляция продукции остеобластами факторов, способствующих остеокластогенезу. Под влиянием глюкокортикоидов происходит также угнетение костеобразования, что связано с задержкой дифференциации и размножения остеобластов, а также с их массовым апоптозом.

Под влиянием половых стероидных гормонов — эстрогенов и андрогенов — уменьшается численность циклов ремоделирования костной ткани вследствие замедления дифференцирования остеокластов и остеобластов. Это действие осуществляется путем регуляции транскрипции генов, участвующих в дифференцировании клеток. Оно опосредовано членами суперсемейства ядерных рецепторов гормонов, с которыми стероидные гормоны, легко проникающие через мембраны, могут взаимодействовать непосредственно. Кроме того, половые гормоны влияют на продолжительность жизни зрелых костных клеток: эстрогены ускоряют апоптоз остеокластов, андрогены обладают противоположно направленным, антиапоптотическим влиянием на остеобласты и остеоциты.

Более активны эстрогенные гормоны, действие которых на костные клетки опосредовано двумя рецепторными белками — ERα и ERβ (для андрогенов имеется только один рецептор — AR1). В экспериментах на мышах с выключенными генами рецепторов эстрогенов отмечено уменьшение общей массы костей. Понижение уровня эстрогенов в организме человека при менопаузе приводит к усилению резорбции костей благодаря ускорению дифференцирования и предотвращению апоптоза остеокластов. Тестостерон стимулирует периостальное отложение костного вещества, благодаря чему масса костей у взрослых мужчин превышает массу костей у женщин.

К биохимическим медиаторам, регулирующим функции остеобластов, относится пептид лептин, продуцируемый жировыми клетками адипоцитами. Уменьшение или прекращение экспрессии лептина у экспериментальных животных и людей приводит к ожирению. У мутантных мышей с дефицитом лептина чрезвычайно резко увеличивается масса костей, что указывает на роль лептина как фактора, тормозящего дифференциацию остеобластов; следствием снятия такого торможения оказывается увеличение массы костей.

Влияние лептина на остеобласты опосредовано центральной нервной системой, точнее — ее гипоталамическим отделом. Возможно, в этом действии участвует вырабатываемый гипоталамусом один из нейропептидов. Возможно также, что исходящие от гипоталамуса импульсы передаются к остеобластам при участии симпатической нервной системы.

Мощным фактором, регулирующим метаболические функции костной ткани, являются витамины группы D. Активным представителем этой группы витаминов является витамин D3, превращающийся в организме в 1,25(ОН)2-дигидроксивитамин D3.

Гиповитаминоз D влечет за собой тяжелую патологию скелета у растущих организмов — рахит. Рахит проявляется деформациями скелета, вызванными неполноценной минерализацией, и повышением активности щелочной фосфатазы в костной ткани и циркулирующей крови. Аналогичная патология у взрослых именуется остеомаляцией (размягчением костей). И рахит, и остеомаляция не связаны с непосредственным участием витамина в метаболизме костной ткани. Эти патологические процессы вызываются общим дефицитом минеральных веществ в организме вследствие нарушения всасывания кальция и фосфора из кишечника и реабсорбции из почечных канальцев.

Благодаря своей стероидной природе витамин D свободно проникает сквозь цитоплазматическую и ядерную мембраны, взаимодействуя с расположенным внутри ядра рецептором VDR. В физиологических, обычно применяемых в лечебной практике дозах 1,25(OH)2D3 угнетает вызываемую паратиреоидным гормоном экспрессию стимулятора остеокластогенеза RANKL. За счет этого угнетения замедляется характерная для действия паратиреоидного гормона резорбция костной ткани. В физиологических дозах 1,25(OH)2D3, кроме того, усиливает биосинтез остеобластами небольшого белка кальбиндина-D, который предохраняет остеобласты от апоптоза.

Витамин К необходим в качестве кофактора для энзиматического образования включаемого в белки остатка γ-карбоксилглутаминовой кислоты (Gla). Остеобласты синтезируют и секретируют в экстрацеллюлярный матрикс два белка, содержащих этот остаток, — остеокальцин и матричный Gla-белок. Витамин К в этой связи рассматривается как средство предупреждения переломов при остеопорозе.

Локальные факторы регуляции метаболизма костных тканей

Факторы локального действия — это в первую очередь многочисленные факторы роста — цитокины полипептидной природы.

В биологии костной ткани особое место занимает суперсемейство TGF-β. В его состав входит большая группа родственных по первичной структуре полипептидных факторов. Они были обнаружены в деминерализованном экстрацеллюлярном матриксе костной ткани. Их первоначально открытый эффект заключается в способности индуцировать у мезенхимальных клеток экспрессию остеобластического фенотипа и вызывать эктопическое образование костных структур во взрослых организмах. Эти полипептидные факторы поэтому названы костными морфогенетическими белками (BMP). Известно не менее 47 BMP, которые по гомологии аминокислотного состава подразделяются на семейства, поэтому можно говорить о суперсемействе BMP в составе значительно более обширного суперсемейства TGF-β.

Действие BMP на клетки представляет собой сложную сеть экстрацеллюлярных и интрацеллюлярных взаимодействий. Как у всех других членов суперсемейства TGF-β, действие BMP на клетки опосредовано серин/треонинкиназными трансмембранными рецепторами. Эти рецепторы связаны с интрацеллюлярными белками так называемого SMAD-семейства, которые, взаимодействуя с определенными факторами транскрипции, активируют гены, ответственные за фенотип остеобласта. На активность BMP влияют, кроме того, ряд экстрацеллюлярных белков, являющихся антагонистами BMP. Они экспрессируются преимущественно остеобластами, накапливаются в костном матриксе и являются тем действующим началом, которое при имплантации деминерализованной кости (органического матрикса) в подкожную клетчатку или мышцу индуцирует возникновение очагов эктопического (внескелетного) хондрогенеза, обязательно заканчивающегося оссификацией этих очагов. Стабильная хрящевая ткань под влиянием BMP, как правило, не образуется.

Необычная остеогенная активность костных морфогенетических белков, выделяющая их среди других факторов роста/цитокинов, привлекает к ним очень большой интерес с точки зрения их лечебного применения в клинической практике в тех случаях, когда необходимо заполнить новообразованной костной тканью те или иные дефекты в костях. Самым распространенным при этом является несрастающийся перелом кости. Часто применяют такой способ лечения, как имплантация богатого морфогенетическими белками деминерализованного костного матрикса в область перелома. В этом направлении достигнуты заметные успехи.