Гормоны: что это такое, какие бывают

Секреция гормонов стимулируется или ингибируется определенными факторами. Выделяют аутокринное, паракринное и эндокринное действия гормонов. При аутокринной регуляции гормоны влияют на те же клетки, в которых они синтезируются, при паракринной — на рядом расположенные клетки, при эндокринной регуляции гормоны транспортируются кровью к клеткам-мишеням, находящимся в других органах. В узком смысле, гормоны оказывают свое действие преимущественно через эндокринную регуляцию. Для осуществления эндокринной регуляции гормоны должны сохранять свою активность до достижения клеток-мишеней. Для проявления эффекта некоторых гормонов требуется их активация. Путь реализации гормонов (эндокринный, паракринный или аутокринный) определяется способом переноса гормона к клеткам-мишеням.

В клетках-мишенях гормоны связываются со специфическими рецепторами и действуют через различные механизмы внутриклеточной передачи сигнала. Эффекты, которые вызывает гормон, снижают действие факторов, стимулирующих его выработку. В результате продукция гормона уменьшается, т. е. существует цикл регулирования выработки гормонов по механизму отрицательной обратной связи. В некоторых случаях регуляция выработки гормона осуществляется по механизму положительной обратной связи, т. е. гормоны стимулируют свою собственную секрецию. Если высвобождение гормона регулируется независимо от его эффектов, используют термин «контролирование». На эндокринные железы может воздействовать несколько независимых контролирующих и регулирующих стимулов.

Эффект гормона снижается вследствие нарушения синтеза и депонирования гормона, например, при мутациях генов. К другим причинам относятся нарушения внутриклеточного транспорта и высвобождения гормона в кровь. Дефицит эффекта гормона развивается также при уменьшении стимулирующего влияния на эндокринные железы, снижении чувствительности клеток, продуцирующих гормоны, или уменьшении их количества (гипоплазия, аплазия), например, при разрушении гормонпродуцирующих клеток вследствие аутоиммунных заболеваний, инфекций или ишемии.

К возможным причинам недостаточности эффектов гормонов также относятся быстрая инактивация или ускоренное разрушение гормона. При связывании гормона с белками плазмы продолжительность его действия зависит от фракции связанного гормона. В связанной с белками форме гормон не проявляет активности. С другой стороны, это защищает его от разрушения и выведения из организма с мочой.

Некоторые гормоны в клетках-мишенях вначале должны превратиться в активную форму. Если такое их превращение невозможно, например, из-за дефектов фермента, гормон остается неактивным. Действие гормона не проявляется в случае нечувствительности органов-мишеней, например при дефекте или ингибировании (антителами) рецепторов либо аномалии внутриклеточной передачи сигналов, а также нарушении функции клеток или органов-мишеней.

Усиление действия гормона (фиолетовые стрелки) происходит прежде всего при увеличении его секреции, что может быть обусловлено увеличением влияния отдельных стимулов, повышением чувствительности или числа гормонпродуцирующих клеток (гиперплазия, аденома). Избыток гормонов наблюдается при их синтезе недифференцированными опухолевыми клетками (эктопическая продукция гормонов). Особенно часто наблюдается эндокринная активность мелкоклеточного рака легкого.

Действие гормонов усиливается также при их слишком медленном распаде или инактивации, например, при нарушении функции органов, в которых происходит их инактивация (почки или печень). Распад гормонов замедляется при их связывании с белками плазмы, однако эта фракция не обладает биологической активностью.

Наконец, эффекты гормонов увеличиваются при гиперчувствительности органов-мишеней (избыток рецепторов или повышение их чувствительности), усилении внутриклеточной передачи сигнала или гиперфункции гормоночувствительных клеток Например, возможна стимуляция рецепторов гормонов антителами.

Клинические проявления, т. е. комплекс патофизиологических изменений в организме, определяются подавлением или усилением специфических гормональных эффектов.

Нарушения регуляторных контуров эндокринной системы

Гормоны обычно составляют часть регуляторных контуров. Нарушение одного элемента в таком контуре вызывает характерные изменения в других элементах.

Независимая от гипофиза секреция гормонов обычно регулируется метаболитами, на которые действует конкретный гормон. Воздействие гормона на органы-мишени, как правило, приводит к уменьшению стимуляции высвобождения гормона (регуляторный контур с отрицательной связью). Одним из примеров служит секреция инсулина: повышение концентрации глюкозы в плазме стимулирует высвобождение инсулина, который действует на клетки-мишени, например печень (усиливается гликолиз, ингибируется глюконеогенез и синтез гликогена), что вызывает снижение концентрации глюкозы.

Если концентрация инсулина выше, чем необходимо для данного уровня глюкозы (гиперинсулинизм), развивается гипогликемия. Кроме опухолей, синтезирующих инсулин, к гипогликемии может приводить наложение друг на друга регуляторных контуров. Так, секрецию инсулина стимулируют определенные аминокислоты, а некоторые эффекты инсулина (стимуляция синтеза белков, ингибирование протеолиза) снижают концентрацию аминокислот в плазме. Нарушение катаболизма аминокислот, например, вследствие дефекта ферментов вызывает гипогликемию из-за повышения концентрации аминокислот в плазме, которые усиливают секрецию инсулина.

При патологии эндокринных желез уровень гормона и, следовательно, гормональные эффекты снижаются. Например, недостаточность β-клеток вызывает гипергликемию.

Гормональный эффект уменьшается при снижении чувствительности клеток органов-мишеней. Печеночная недостаточность вызывает гипергликемию, что, в свою очередь, повышает концентрацию инсулина в крови. С другой стороны, нарушение распада аминокислот при печеночной недостаточности приводит к гипогликемии через увеличение концентрации аминокислот в крови и последующей стимуляции секреции инсулина.

Секреция гормонов периферическими железами контролируется гипоталамусом и гипофизом (трансгипофизарный путь). Концентрация гормонов, на секрецию которых влияют гипоталамус и гипофиз, всегда регулируется в плазме. Либерины (рилизинг-гормоны), образующиеся в гипоталамусе, вызывают высвобождение тропных гормонов гипофиза. Тропные гормоны стимулируют высвобождение соответствующего гормона в периферической эндокринной железе. Гормон и, в некоторой степени, эффекты, вызываемые им, ингибируют высвобождение либеринов гипоталамуса и тропных гормонов гипофиза. Пример демонстрирует регуляцию выработки кортизола в коре надпочечников кортикотропинрилизинг гормоном (кортиколиберином, КРБ) и адрено-кортикотропным гормоном (АКТГ).

Снижение синтеза периферических гормонов может быть обусловлено гипофункцией гипоталамуса, гипофиза и самих периферических эндокринных желез. Основная причина повышения секреции периферических гормонов — неадекватно высокая секреция либеринов, тропных гормонов или периферических гормонов в железах либо их эктопическая продукция.

При повышении секреции либеринов концентрация либеринов, тропных и периферических гормонов в крови увеличивается.

При повышении секреции тропных гормонов концентрация тропных и периферических гормонов в крови увеличивается, а либеринов — снижается.

При повышении секреции периферических гормонов высвобождение либеринов и тропных гормонов подавляется.

Аналогично первичный дефицит либеринов вызывает недостаточность тропных и периферических гормонов. В то же время первичное уменьшение вы работки тропинов приводит к снижению концентрации периферических гормонов, но повышению секреции либеринов.

Антидиуретический гормон

Секрецию АДГ стимулируют гиперосмолярность внеклеточной жидкости (сморщивание клетки), уменьшение поступления крови в предсердия (гиповолемия), артериальная гипотензия, тошнота, гипогликемия, отсутствие глюкокортикоидов, боль, страх, стресс, сексуальное возбуждение, ангиотензин II, дофамин и другие лекарственные средства или токсины (например, никотин, морфин, барбитураты). Ингибируют выработку АДГ растяжение предсердий, у-аминомасляная кислота, алкоголь, воздействие холода.

АДГ через V₂-рецепторы и цАМФ стимулирует встраивание каналов для воды (аквапоринов 2) в люминальную мембрану эпителия дистальных канальцев почек и собирательных трубочек и способствует реобсорбции воды. АДГ увеличивает реабсорбцию Na⁺ и мочевины в почечных канальцах. Высокая концентрация АДГ через V₁-рецепторы приводит к сужению сосудов, активирует гликогенолиз в печени и секрецию кортикотропина (АКТГ).

Основная причина избытка АДГ —усиление его синтеза в гипоталамусе, например, при стрессе. Кроме того, возможен эктопический синтез АДГ в опухолях (особенно клетками мелкоклеточного рака легкого) или при заболеваниях легких. Это приводит к снижению экскреции воды (олигурии). В результате повышается концентрация малорастворимых компонентов мочи, что способствует образованию мочевых камней и развитию мочекаменной болезни. Помимо этого снижается осмолярность внеклеточной жидкости, развивается гипотоническая гипергидратация и внутриклеточный отек. Особую опасность такое состояние представляет, если оно приводит к отеку мозга. АДГ способствует задержке жидкости и образованию отеков, например, при беременности, сердечной недостаточности или циррозе печени.

Недостаточность АДГ наблюдается в случае снижения его секреции при генетически обусловленном центральном несахарном диабете, разрушении нейронов (например, при аутоиммунных заболеваниях) или повреждении гипофиза. К эндогенным факторам недостаточности АДГ относятся алкоголь и воздействие низкой температуры. С другой стороны, АДГ может не оказывать действия на почки даже в случае его нормальной секреции, например при генетическом дефекте рецепторов или водных каналов; при нарушении концентрирующей способности почек, например при дефиците К⁺, избытке Са²⁺ или воспалении мозгового слоя почек (почечный несахарный диабет). Снижение секреции АДГ или невозможность реализации его эффектов приводят к выведению большого количества неконцентрированной мочи и гипертонической дегидратации, что вызывает сморщивание клеток. Больные компенсируют потерю воды почками за счет приема большого количества жидкости (полидипсия). При поражении осморецепторов гипоталамуса дефицит АДГ сопровождается гиподипсией и выраженной гипертонической дегидратацией. При психогенной полидипсии секреция АДГ ингибируется из-за избыточного поступления воды и, в отличие от первичного дефицита АДГ, вызывает гипотоническую гипергидратацию.

Пролактин

Пролактин синтезируется в передней доле гипофиза. Выработку пролактина усиливают раздражение сосков молочных желез при лактации, оргазм, эстрогены (при беременности), тиреолиберин (тирео-тропин-рилизинг гормон [ТРГ]), эндорфины, ВИП, окситоцин, ангиотензин II, стресс, медленная фаза сна и гипогликемия. Дофамин через O₂-рецепторы ингибирует секрецию пролактина. Поскольку пролактин повышает метаболизм дофамина в гипоталамусе, он ингибирует свое высвобождение (короткая петля обратной связи). Глюкокортикоиды и Т3/Т4 относятся к слабым ингибиторам секреции пролактина.

Пролактин стимулирует рост и дифференцировку клеток молочных желез и образование молока. Он ингибирует циклическую выработку гонадотропинов (лютеинизирующего [ЯГ] и фолликулостимулирующего гормонов [ФСГ]), но не изменяет их базальную секрецию. Также пролактин ингибирует захват глюкозы клетками и клеточный иммунитет.

Повышение концентрации пролактина отмечается при гормонпродуцирующих опухолях, стрессе, приеме антидофаминергических препаратов, почечной недостаточности (нарушение метаболизма пролактина) или циррозе печени (снижение дофамина). Гипофункция щитовидной железы повышает секрецию пролактина через повышение секреции ТРГ. К симптомам избыточной продукции пролактина относятся самопроизвольное истечение молока из молочных желез (галакторея). склонность к гипергликемии и ингибирование высвобождения гонадотропинов, что сопровождается гипогонадизмом, аменореей, снижением либидо и импотенцией.

Соматотропин

В норме циклическая секреция соматотропина (гормона роста) в передней доле гипофиза стимулируется соматолиберином и ингибируется соматостатином. Продукцию соматотропина усиливают аминокислоты (особенно аргинин), гипогликемия, грелин, глюкагон, эстрогены, дофамин, активация α-адренорецепторов и стресс. К факторам, ингибирующим выработку соматотропина, относятся гипергликемия, гиперлипидемия, глюкокортикоиды, стимуляция β-адренорецепторов, IGF-1, ожирение и холод. В пожилом возрасте секреция соматотропина значительно снижается.

Действие соматотропина частично определяется стимуляцией синтеза IGF-1 в печени. Соматотропин стимулирует синтез белков и липолиз и ингибируют захват глюкозы клетками жировой и мышечной ткани. Он усиливает продукцию эритропоэтина и задержку Na⁺ и K⁺ в почках, повышает концентрацию фосфатов в плазме. Это способствует росту кости (до закрытия эпифизарной зоны роста, т. е. обеспечивает рост в длину) и мягких тканей. Соматотропин стимулирует пролиферацию Т-клеток, синтез IL-2, активность NK-клеток, цитотоксических Т-клеток и макрофагов. Таким образом, он укрепляет иммунную защиту. Эстрогены ингибируют синтез IGF-1 и снижают действие соматотропина.

Основная причина избытка соматотропина — неконтролируемый синтез гормона при аденоме гипофиза или, реже, эктопической опухоли. Повышенная стимуляция синтеза гормона соматолиберином наблюдается редко. Неконтропируемый прием соматотропина в лечебных целях приводит к ятрогенному избытку гормона.

Выраженный избыток соматотропина до закрытия эпифизарной зоны роста обусловливает гигантизм, при котором рост достигает 2,6 м. У взрослых это вызывает акромегалию (непропорциональное увеличение скуловых костей, нижней челюсти, ног, рук и надбровных дуг), гипертрофию хрящей с артропатией и кальцификацией хрящей и межпозвонковых дисков. Отмечается увеличение мягкихтканей, например, языка, сердца, печени, почек, щитовидной и слюнных желез, кожи. Увеличение органов в размере в дальнейшем приводит к осложнениям. Если, например, гипертрофия миокарда не компенсируется васкуляризацией, это вызывает нарушение коронарного кровоснабжения. Относительно часто (30 % случаев) развивается артериальная гипертензия. Утолщение кожи сочетается с повышением секреторной функции потовых и сальных желез. При сдавливании срединного нерва возникает туннельный синдром запястья. Снижение захвата глюкозы периферическими клетками способствует развитию гипергликемии и, в некоторых случаях, сахарному диабету. Повышение всасывания кальция в кишечнике вызывает кальциурию, что приводит к выпадению солей кальция в моче и развитию почечнокаменной болезни. Гиперпродукция соматотропина также способствует появлению полипов толстой кишки и опухолей.

Опухоли гипофиза, продуцирующие соматотропин, часто сопровождаются расширением турецкого седла, оказывают давление на перекрест зрительных нервов с сужением полей зрения (характерна битемпоральная гемианопсия,при которой выпадают височные [наружные] поля зрения). Вытеснение опухолью других эндокринных клеток приводит к дефициту гонадотропина и, как следствие, к аменорее, снижению либидо и импотенции. Опухоли, продуцирующие соматотропин, напротив, могут вырабатывать другие гормоны, такие как пролактин.

Дефицит соматотропина также наблюдается при генетических нарушениях (например, дефекты транскрипционных факторов Pit-1 и P_rop-1, регулирующих гормон роста), поражении гормонпродуцирующихклеток (опухоли, кровоизлияния, облучение), снижении стимуляции гипоталамуса или ингибировании секреции (кортизон, гипотиреоз). Эффекты соматотропина ослабляются эстрогенами, нарушениями питания, гипоинсулинизмом, почечной недостаточностью и медиаторами воспаления. Если дефицит соматотропина наблюдается до закрытия эпифизарной зоны роста, развивается гипофизарная карликовость, для которой характерны высокий тембр голоса, микропенис, ожирение и склонность к гипогликемии. Дефицит, наблюдаемый после завершения роста в дли ну, приводит к снижению мышечной массы, увеличению жировой ткани, гиперлипидемии, атеросклерозу, иммунодефициту, деминерализации кости и психическим расстройствам (депрессия, социальная изоляция).

Гормоны коры надпочечников: дефекты ферментов синтеза

Гормоны коры надпочечников (кортикостероиды) включают глюкокортикоиды (основной гормон — кортизол, синтезируется в пучковой зоне), минералокортикоиды (основной гормон — альдостерон, синтезируется клубочковой зоной), андрогены (основной гормон — дегидроэпиандростерон [ДГЭА]), прогестагены и эстрогены (синтезируются сетчатой зоной). Метаболизируются эти гормоны преимущественно в печени.

Все гормоны коры надпочечников синтезируются из холестерина. Транспорт холестерина в митохондрии и последующий метаболизм в прегненолон нарушаются при дефиците стероидогенного острого регуляторного белка (StAR). В синтезе различных гормонов участвует несколько ферментов, которые могут отсутствовать, иметь более высокую или более низкую, чем в норме, активность вследствие генетических дефектов.

Недостаточность эффектов ферментов приводит к снижению синтеза продуктов ферментативных реакций, а также гормонов, образующихся с их участием. Однако снижение синтеза глюкокортикоидов стимулирует образование кортиколиберина (КРГ) и кортикотропина (АКТГ). Кортикотропин, напротив, усиливает рост коры надпочечников, высвобождение холестерина из эфиров и экспрессию некоторых ферментов, участвующих в синтезе гормонов коры надпочечников. В результате повышается концентрация субстратов ферментативной реакции, их предшественников и метаболитов, т. е. кортикостероидов, которые предшествуют дефекту фермента в метаболической цепи. Эти кортикостероиды обладают частичными гормональными свойствами, а именно глюкокортикоидными (обозначены голубым), минералокортикоидными (обозначены зеленым), андрогенными (обозначены красным), прогестагенными (обозначены оранжевым) и эстрогенными (обозначены фиолетовым). В зависимости от активности этих продуктов, субстратов, предшественников и метаболитов гормональные эффекты снижаются или повышаются.
При использовании АКТГ для стимуляции выработки гормонов коры надпочечников продукция глюкокортикоидов может практически нормализоваться, независимо от дефекта фермента. Однако чаще действие глюкокортикоидов снижено. Избыток метаболитов гестагенов, которые обладают слабым антиминералокортикоидным свойством, приводит к выведению натрия с мочой. При дефекте некоторых ферментов повышается концентрация метаболитов андрогенов с соответствующим влиянием на половое развитие. При дефекте 3β-гидроксидегидрогеназы образуется недостаточное для нормального развития мужской половой системы количество андрогенов, но излишнее для нормального развития женской половой системы. Ограниченная продукция половых гормонов в коре надпочечников не означает, однако, ухудшение полового развития, т. к. основное количество половых гормонов в норме образуется половыми железами.

Гормоны коры надпочечников: причины нарушения секреции

Основная функция глюкокортикоидов состоит в адаптации метаболизма, кровообращения, крови. Минералокортикоиды регулируют минеральный и водный баланс (механизм действия), способствуя задержке Na⁺ в почках и выведению К⁺ и других ионов.

Секреция глюкокортикоидов (например, кортизола) регулируется АКТГ гипофиза, который контролируется кортиколиберином (КРГ) гипоталамуса. Наиболее мощный стимул для секреции КРГ, АКТГ и кортизола — стресс. К другим стимулирующим факторам относятся адреналин, АДГ, гистамин, пирогены, боль, падение АД и гипогликемия. Максимальная секреция кортизола отмечается в ранние утренние часы, затем она медленно снижается в течение дня. Секреция глюкокортикоидов ингибируется морфином.

Избыток глюкокортикоидов развивается при введении глюкокортикоидов с целью иммуносупрессии при гормонпродуцирующих опухолях надпочечников и других органов(особенно при мелкоклеточном раке легкого) (болезнь Кушинга) или избыточной стимуляции надпочечников АКТГ (вторичный синдром Кушинга, например, при опухолях гипофиза, а также другие причины, стимулирующие секрецию КРГ, при эктопическом образовании АКТГ или, реже, КРГ).

Наиболее мощный стимул высвобождения минералокортикоида альдостерона — ангиотензин II, образующийся в ренин-ангиотензиновой системе, которая активируется при снижении почечного перфузионного давления, например, при гиповолемии. Высвобождение альдостерона повышается также под действием АДГ, секреция которого стимулируется ангиотензином II. Продукция альдостерона повышается при гиперкалиемии и, в меньшей степени, под действием АКТГ, серотонина и эндотелина.

Изолированный избыток минералокортикоидов в большинстве случаев обусловлен повышением высвобождения ренина (вторичный гиперальдостеронизм). При гиповолемии (например, вследствие дегидратации) повышенная секреция альдостерона достаточна для контроля объема крови, но обычно слишком высока для сохранения баланса К⁺. При гиповолемии «переплетение» контуров регуляции объема плазмы и концентрации К⁺ приводит к гипокалиемии. Даже при нормальном или повышенном объеме крови почечная перфузия может нарушаться, поэтому при некоторых заболеваниях почек повышается высвобождение ренина. При снижении насосной функции сердца или периферической вазодилатации (например, при сепсисе или печеночной недостаточности) АД поддерживается только за счет массивной активации симпатической нервной системы, что приводит к сокращению почечных сосудов, высвобождению ренина и гиперальдостеронизму. Другая причина гиперальдостеронизма — альдостеронпродуцирующие опухоли коры надпочечников (синдром Конна). Кроме того, влияние альдостерона усиливается при генетическом дефекте 11β-HSD (видимый избыток минералокортикоидов). Этот фермент в норме образуется в клетках-мишенях альдостерона и инактивирует кортизол. Кортизол действует на те же рецепторы, что и минералокортикоиды, его эффект прекращается только в результате ферментативной инактивации. Поскольку концентрация кортизола в крови в тысячи раз выше, чем альдостерона, при недостаточности 11β-HSD кортизол оказывает выраженное минералокортикоидное влияние. Чрезмерная концентрация кортизола насыщает фермент 11β-HSD, а неполное разрушение кортизола приводит к стимуляции минералокортикоидных рецепторов. При редко встречающемся генетическом дефекте (гиперальдостеронизм, излечиваемый глюкокортикоидами) экспрессия ферментов, участвующих в синтезе альдостерона, активируется промотором, чувствительным к АКТГ. Это вызывает повышение продукции альдостерона на фоне высокой концентрации АКТГ. Лечение пациентов глюкокортикоидами подавляет секрецию АКТГ и, следовательно, альдостерона. При еще одном редко встречающемся генетическом заболевании рецепторы минералокортикоидов становятся чувствительными к прогестерону, что вызывает псевдогиперальдостеронизм, который обостряется при беременности.

Дефицит гормонов коры надпочечников наблюдается при надпочечниковой недостаточности, например, при генетических мутациях, аутоиммунных заболеваниях надпочечников, туберкулезе, метастазах и после их хирургического удаления или при дефектах ферментов синтеза гормонов коры надпочечников. К другим причинам относится недостаточная стимуляция коры надпочечников АКТГ, а также повреждение гипофиза или гипоталамуса. Секреция альдостерона снижается при гипокалиемии или уменьшении образования ангиотензина II.

Причины и проявления избытка и дефицита андрогенов

Фоллитропин (ФСГ) и лютропин (ЛГ) синтезируются передней долей гипофиза. Их секреция стимулируется гонадолиберином (гонадотропинрилизинг гормон [ГнРГ]), который высвобождается в пульсирующем режиме. Пульсирующая секреция гонадотропных гормонов усиливается лептином и подавляется пролактином. ЛГ контролирует синтез и секрецию тестостерона из клеток Лейдига семенников. Тестостерон по механизму обратной связи ингибирует высвобождение ГнГР и ЛГ. Тестостерон под действием 5α-редуктазы превращается в дигидротестостерон, а под влиянием ароматазы — в эстрадиол. В клетках Сертоли семенников под действием ФСГ образуется ингибин, который тормозит синтез ФСГ по механизму обратной связи, и андрогенсвязывающий белок (АВР).

Тестостерон стимулирует развитие семенных канальцев, дигидротестостерон (DHT) способствует росту простаты, полового члена, уретры и мошонки. Тестостерон и ФСГ необходимы для формирования и созревания сперматозоидов. Кроме того, тестостерон усиливает секреторную активность простаты (снижает вязкость эякулята) и семенного пузырька (секреция фруктозы и простагландинов), а также секреторную активность сальных и потовых желез в подмышечных зонах и в области половых органов. Тестостерон увеличивает толщину кожи, пигментацию мошонки и эритропоэз. Он стимулирует рост гортани (понижение тембра голоса), волос в лобковой и подмышечной областях, на груди и лице (рост бороды), а также играет роль в облысении мужчин. Тестостерон влияет на либидо и определяет агрессивное поведение мужчин. Он повышает реабсорбцию электролитов в почках, снижает концентрацию ЛПВП в крови и влияет на распределение жира. Тестостерон стимулирует увеличение мышечной и костной массы за счет синтеза белков, рост в длину и минерализацию костей, а также закрытие эпифизарных зон роста. Таким образом, тестостерон определяет рост и телосложение у мужчин. Его влияние на кости частично опосредуется эстрадиолом, который образуется из тестостерона под действием ароматазы.

Снижение секреции андрогенов наблюдается при отсутствии ГнРГ. Даже при секреции ГнРГ в непульсирующем режиме синтез андрогенов уменьшается. Причины снижения выработки ГнРГ — повреждение гипоталамуса (опухоли, облучение, воспаление, ишемия, генетические дефекты), а также психологические или физические стрессы. Лептин усиливает выработку гонадотропинов, поэтому-лри нарушении питания их секреция снижается. При печеночной недостаточности уменьшается скорость метаболизма андростендиона и повышается синтез эстрогенов, что ингибирует высвобождение ЛГ и, следовательно, тестостерона. Устойчиво высокие концентрации ГнРГ (и их аналогов) снижают секрецию гонадотропинов за счет ингибирования рецепторов по механизму обратной связи. Другие причины включают ингибирование секреции гонадотропинов в пульсирующем режиме пролактином, повреждение гипофиза (травма, инфаркт, аутоиммунные заболевания, опухоли, гиперплазия) или семенников (генетические дефекты, тяжелые системные заболевания). Наконец, действие андрогенов нарушается при дефекте ферментов синтеза гормонов, например при мутации гена редуктазы, рецепторов тестостерона или отсутствии ароматазы.

Недостаточность тестостерона у плода мужского пола ведет к отсутствию половой дифференцировки; у подростков не происходит мутация голоса, оволосение по мужскому типу, задерживается рост костей, хотя в дальнейшем наблюдается избыточный рост в длину конечностей из-за задержки закрытия эпифизарных зон роста. Недостаточность тестостерона у подростков и взрослых ведет к бесплодию, снижению либидо и агрессивности, уменьшению мышечной и костной массы и незначительному снижению гематокрита. Если андрогены не синтезируются вообще, оволосение на лобке и в подмышечных областях полностью отсутствует.

Избыток андрогенов отмечается при дефекте ферментов синтеза стероидных гормонов, при опухолях, продуцирующих тестостерон или ятрогенной гиперандрогении.

При избытке тестостерона половая дифференцировка и рост волос по мужскому типу наблюдаются даже у плода женского пола, повышается эритропоэз, мышечная и костная масса, а также либидо и агрессивность. Ингибирование секреции ГнРГ и гонадотропинов вызывает аменорею и нарушение фертильности.

Генеративная функция семенников может нарушаться без значимого изменения выработки половых гормонов в случае неопущения яичка (крипторхизм), генетических дефектов или повреждения яичка (на пример, при воспалении, радиоактивном облучении, нарушении кровоснабжения из-за варикозного рас ширения вен и венул).

Причины гипотиреоза, гипертиреоза и зоба

Гормоны тироксин (Т₄) и трийодтиронин (Т₃) образуются в эпителиальных клетках (тироцитах). Пищевой йод поступает из крови в фолликулярные эпителиальные клетки с помощью Na⁺,l^--котранспортера, секретируется через апикальную мембрану клеток в просвет фолликулов с помощью анионообменника (пендрина) и окисляется в просвете с помощью оксидазы.

Богатый тирозином белок (тиреоглобулин, TG) синтезируется в эпителиальных клетках и, как и йод, секретируется в просвет фолликулов. Здесь остатки тирозина глобулина йодируются с образованием дийодтирозина (DIT) или монойодтирозина (MIT). Два йодированных остатка затем соединяются. Гормоны щитовидной железы депонируются в виде тиреоглобулина, который находится в коллоиде просвета фолликула. При стимуляции щитовидной железы тиреотропным гормоном (ТТГ) фолликулярные эпителиальные клетки захватывают тиреоглобулин из просвета, который распадается, выделяется Т₄ и, в меньшей степени, Т₃. От DIT или MIT, которые не использовались для образования гормонов, с помощью галоксигеназы отщепляется l^-. В периферических тканях от Т4 под действием дейодирующих ферментов отщепляется один остаток йода. Дейодиназы I типа обладают низким сродством к гормону, II типа — высоким. Таким образом, Т₄ превращается в более активный гормон Т₃. В период голодания и тяжелой болезни Т₄ и Т₃ инактивируются дейодиназой III типа с образованием неактивного реверсивного Т₃ (rТ₃). Т₃ и Т₄ стимулируют рецепторы TRα и TRβ, которые в 10 раз более чувствительны к Т₃, чем к Т₄.

На синтез и секрецию Т₃ и Т₄, а также рост щитовидной железы влияет ТТГ передней доли гипофиза. Секреция ТТГ, в свою очередь, стимулируется тиреолиберином (ТРГ) гипоталамуса. Стресс и эстрогены усиливают, а глюкокортикоиды, соматостатин и дофамин ингибируют высвобождение ТТГ.

Снижение секреции гормонов щитовидной железы, как правило, связано с патологией самой щитовидной железы. Причины нарушения синтеза и действия гормонов щитовидной железы следующие:

1. снижение потребления йода с пищей;
2. нарушение транспорта йода в клетки щитовидной железы (генетический дефект переносчика или ингибирование транспорта перхлоратом, нитратами, тиоцианатом/роданатом);
3. генетически обусловленный синтез аномального пендрина (мутация одновременно приводит к глухоте — синдром Пендреда);
4. недостаточность пероксидазы, связанная с мутацией гена, или ингибирование пероксидазы тиоурацилом либо избытком йода (ингибирование образования Н₂O₂ при высокой концентрации йода);
5. аномальный тиреоглобулин;
6. нарушение йодирования остатков тиреоглобулина, в котором также участвует пероксидаза;
7. нарушение процесса связывания двух йодированных остатков тирозина;
8. генетически детерминированное или связанное с действием лития нарушение процесса гидролиза тиреоглобулина и образования Т₃ и Т₄;
9. недостаточность галогеназы;
10. нарушение образования более эффективного гормона Т₃, что снижает соотношение Т₃/Т₄, даже при нормальной или повышенной секреции Т₃/Т₄;
11. дефект рецептора ТТГ или нарушение передачи гормонального сигнала (например, дефект Gsα-субъединицы G-белка при синдроме Олбрайта, транскрипционных факторов TTF-1, TTF-2 или РАХ-8).

Генетические дефекты рецепторов и ферментов синтеза Т3/Т4 встречаются редко. Главные этиологические факторы гипотиреоза — дефицит йода, воспалительные процессы в щитовидной железе (например, аутоиммунный тиреоидит Хасимото), облучение или хирургическое удаление железы при раке. Реже гипотиреоз отмечается вследствие дефицита ТТГ (например, при гипофизарной недостаточности) или ТРГ (например, при повреждении гипоталамуса). Иногда рецептор ТТГ блокируется антителами.

Наиболее распространенной причиной повышенного высвобождения гормона щитовидной железы является длительно действующий стимулятор щитовидной железы или тиреоидстимулирующий иммуноглобулин (ТСИ). ТСИ — это иммуноглобулин класса G, который связывается с рецептором ТТГ. В результате усиливается секреция гормона и развивается гипертрофия щитовидной железы. Продукция ТТГ подавляется высокой концентрацией Т₃/Т₄.

Гистамин, брадикинин и серотонин

Гистамин образуется в тканевых тучных клетках и базофилах. Его секреция стимулируется комплексами антиген — антитело (lgE) (аллергическая реакция I типа), активированным комплементом (C3α, С5), при ожогах, воспалении и некоторыми лекарственными средствами. В редких случаях повышенная секреция гистамина обусловлена тучноклеточной опухолью (мастоцитомой). Высвобождение гистамина подавляется через цАМФ адреналином, PGE2 и самим гистамином через Н₂-рецепторы.

Гистамин вызывает высвобождение NO в эндотелии, который через Н₂-рецепторы расширяет артерии и вены и повышает в клетках эндотелия внутриклеточную концентрацию Ca²⁺. Через Н₂-рецепторы гистамин вызывает расширение мелких сосудов, состояние которых не зависит от продукции NO. Расширение периферических сосудов приводит к резкому падению АД, несмотря на гистамин-опосредованную стимуляцию сердечной сократимости (Н₂-рецепторы), ЧСС (Н₂-рецепторы), секрецию катехоламинов (Н₂-рецепторы) и сокращение больших сосудов (Н₂-рецепторы). Гистамин повышает проницаемость капилляров для белка. В результате белки плазмы выходят из сосудистого русла, градиент онкотического давления по обе стороны от стенки капилляра падает, развиваются отеки. Это обусловливает гиповолемию и падение АД. Отек голосовых складок приводит к сужению голосовой щели и может стать причиной асфиксии. Гистамин, кроме того, способствует сокращению гладких мышц кишечника, матки и бронхов, что увеличивает сопротивление дыхательных путей (бронхоспазм) и вызывает колики в животе. За счет стимуляции периферических нервных окончаний возможен зуд кожи. Через Н₂-рецепторы гистамин стимулирует секрецию HCl в желудке. При лечении язвы желудка эффективны антагонисты Н₂-рецепторов. Симптомы аллергии I типа (падение АД, отек кожи/крапивница, ринит и конъюнктивит) в основном обусловлены гистамином.

Брадикинин. Для синтеза брадикинина необходим калликреин. Последний образуется из калликреиногена при воспалениях, ожогах, повреждении тканей (особенно при панкреатите), активации свертывания крови (фактор ХIIа), а также под действием пептидаз и некоторых токсинов. Калликреин способен активироваться по механизму аутоактивации посредством стимуляции фактора ХIIа. В крови калликреин очень быстро разрушается (менее чем за 1 мин) при участии киназ.

Эффекты брадикинина близки к таковым у гистамина: расширение кровеносных сосудов, повышение сосудистой проницаемости, падение АД, тахикардия, повышение сократительной способности сердечной мышцы, увеличение секреции катехоламинов и стимуляция сократимости бронхов, кишечника и матки. В отличие от гистамина брадикинин вызывает боль в области нервных окончаний. Он активирует кишечную секрецию и секрецию желез, обладает мочегонным свойством. Брадикинин участвует в процессах воспаления (часто при панкреатите), развитии отеков (особенно при отеке Квинке), служит медиатором боли.

Серотонин накапливается в ЦНС, а также образуется в энтерохромаффинных клетках кишечника, тромбоцитах, клетках проксимальных канальцев и бронхов. Его секреция увеличивается при опухолях энтерохромаффинных клеток (карциноид).

Серотонин вызывает сокращение гладких мышц бронхов, тонкой кишки, матки и кровеносных сосудов либо непосредственно, либо через освобождение других медиаторов (простагландинов, катехоламинов). Развивается диарея, бронхоспазм, повышается АД. Серотонин участвует в повреждении печени при вирусных гепатитах. Он также обладает сосудорасширяющим свойством. Его действие на кровеносные сосуды вызывает головную боль (мигрень). Серотонин способствует агрегации тромбоцитов, относится к медиаторам боли, увеличивает проницаемость периферических капилляров и способствует развитию отеков. Внезапные приливы, которые наблюдаются при опухолях из энтерохромаффинных клеток, вероятно, связаны с другими посредниками, в основном с кининами и гистамином. Причина фиброза эндокарда у пациентов с опухолями энтерохромаффинных клеток неясна.Поскольку серотонин распадается в печени, системные симптомы опухолей кишечника, продуцирующих серотонин (например, бронхоспазм), обычно наблюдаются только после появления метастазов в печени.