Системная красная волчанка: что это такое, симптомы, лечение, признаки, причины, прогноз, диагностика

Что такое системная красная волчанка

Системная красная волчанка (СКВ) — системное хроническое воспалительное заболевание соединительной ткани с выраженным аутоиммунным патогенезом (иммунопатологическое заболевание). Частота. Первичная заболеваемость составляет около 30 случаев на 100 000 населения. Чаще болеют женщины детородного возраста (80 %). Соотношение женщин и мужчин — 10:1.

Неудачное название болезни, не имеющей ничего общего с истинной, т. е. туберкулезной волчанкой. Правильнее называть красную волчанку эритематозом. Причины болезни еще точно не установлены —, ими могут быть перенесенные инфекции, резкое воздействие внешних раздражителей в виде холода, жара, травмы.

Причины системной красной волчанки

Причины системной красной волчанки до настоящего времени остается невыясненной.

Имеет место семейно-генетическая предрасположенность. Провоцируют заболевание аборты, беременность, роды, тяжелые нервные стрессы, начало менструальной функции у девушек, инфекции, инсоляция, поствакцинальная или лекарственная реакция аллергического характера.

Не исключается влияние длительной персистенции вирусной инфекции, предрасполагающими факторами являются применение некоторых лекарственных средств (сульфаниламиды и антибиотики, гипотензивные и противосудорожные средства, вакцины и γ-глобулины), переохлаждение и длительная инсоляция, психические и физические травмы.

Основным патогенетическим звеном при системной красной волчанке является образование иммунных комплексов, способных взаимодействовать с ядром клетки. В крови циркулируют иммунные комплексы ДНК-антиген + IgG и IgM. Отложения фибрина и микротромбообразование в капиллярах, артериолах и венулах способствуют развитию ишемии тканей и появлению геморрагии, вследствие повреждения сосудов микроциркуляторного русла. При системной красной волчанке отмечается и депрессия тимуса.

В последнее время появились убедительные, в основном электронномикроскопические, данные об обнаружении в эндотелиальных клетках почки, кожи, лимфатических узлов и синовиальной оболочки больных вирусоподобных включений, которые имеют прямое отношение к развитию аутоиммунных нарушений, являясь либо нитями миксовирусов, либо продуктом жизнедеятельности вируса в клетке. Косвенно о значении вируса, по-видимому; близкого к миксовирусам, в развитии болезни свидетельствуют также высокие титры противокоревых, противогриппозных и других близких по группировке антител, обнаруженные при системной красной волчанке; имеются сообщения о высевании вируса из крови больных. Клинический опыт позволяет выявлять провоцирующие болезнь неспецифические факторы: инсоляцию (фотодерматоз), охлаждение, физическую и психическую травму, рентгеновы лучи, непереносимость антибиотиков, золота, сульфаниламидов, ряда противосудорожных средств; вакцинации, беременность, аборты и роды и т. д.

Основное звено патогенеза связано с аутоиммунными нарушениями, обусловленными генетическими изменениями в иммуногенезе, в результате которых происходит избыточное образование циркулирующих и фиксированных аутоантител. Циркулирующие аутоантитела, в частности антитела к ДНК (нативной и с вторично измененной структурой), могут вступать в реакцию с соответствующими тканевыми аутоантигенами. Комплексы ДНК — анти-ДНК — комплемент обнаруживаются на базальных мембранах почек. Об аутоиммунной активности свидетельствует также пролиферация ретикулоплазмоцитарных элементов в иммунокомпетентных  органах и.тканях. Определенное патогенетическое значение имеет также патология лизосомальных мембран, в результате разрыва которых в межклеточное пространство могут проникать ферменты — кислые гидралазы, способные вызвать воспалительную реакцию. В частности, повышенная чувствительность к солнечным лучам, ультрафиолетовому облучению, ряду лекарств связана со снижением устойчивости (лабилизацией) лизосомальных мембран. Глюкокортикоиды, напротив, повышают устойчивость этих мембран, с чем и связан один из механизмов лечебного действия препаратов этого ряда. Возможно патогенетическое значение промежуточных продуктов распада тирозина при нарушении его обмена.

Патоморфология. В местах локализации иммунных комплексов выявляются васкулиты, инфильтрация тканей нейтрофи-лами, а в последующем — мононуклеарами с наличием в измененных тканях фибриноида и гематоксилиновых телец.

К факторам, индуцирующим развитие СКВ, относят солнце, психологический стресс, периоды гормональной перестройки (беременность, роды, аборт), инфекции, лекарства (гидралазин, изониазид, вакцины и др.).

Заболевание относят к В-клеточно-опосредованным аутоиммунным заболеваниям. Оно характеризуется генерацией аутоантител против ядерных антигенов.

Классификация системной красной волчанки

Согласно классификации В.А. Насоновой, СКВ подразделяют:

• по характеру течения — острое, под острое, хроническое;
• фазам и степеням активности — активная (высокая — III, умеренная — II, минимальная — I), неактивная;
• клинико-морфологической характеристике поражений — кожи, суставов, серозных оболочек, сердца (миокардит, эндокардит), легких (пневмонит, пневмофиброз), почек (люпус-нефрит), нервной системы (менингоэнце-фалополирадикулоневрит, полинейропатия).

Признаки и симптомы системной красной волчанки

Поражения сердца проявляются перикардитом, миокардитом с аритмиями, сердечной недостаточностью, эндокардитом Либмана—Сакса.

Легкие при СКВ часто поражаются в виде плеврита или пневмонита. При аускультации люпус-пневмонит проявляется ослабленным дыханием. Могут выявляться дисковидные ателектазы.

Поражение почек при СКВ протекает в виде нефрита с минимальными изменениями с небольшой протеинурией, гломерулонефрита, нефротического синдрома.

Синдром Рейно встречается он у 10-40% больных в виде приступов периферического ангиоспазма с побледнением и отеком рук.

Могут развиваться инсульт, менингит, периферическая нейропатия.

Гематологические изменения при СКВ возникают в виде анемии, нормохромной или железодефицитной, после желудочно-кишечных кровотечений при стероидных язвах.

Заболевание имеет волнообразный характер, полисиндромность развивается 2—3 года.

Хроническое течение обусловлено возникновением рецидивов отдельных синдромов на протяжении продолжительного времени. Полисиндромность развивается в первые 5—10 лет, деформирующий полиартрит — в период следующих 5 лет.

В случае высокой активности патологии отмечаются абдоминальные кризы, которые зачастую протекают по типу острого живота и могут развиваться в результате перитонитов, серозитов, возможной перфорации язвенных процессов, сосудистых расстройств и ишемии кишечника
с развитием острой непроходимости.

Характерно генерализованное распространение патологического процесса в сочетании с клиническим полиморфизмом (течение может быть как острым, так и хроническим).

Болезнь проявляется чаще у девочек в пубертатном возрасте (с Шлет) повышением температуры тела с потливостью, недомоганием, слабостью и болями в суставах, а также разнообразными сыпями по типу аллергических.

Характерны поражения кожи лица в виде «бабочки» (эритематозные высыпания на спинке носа и скуловых дугах) на слизистых оболочках в виде афтозного стоматита и молочницы с геморрагиями. Довольно быстро нарастает общая дистрофия, доходящая нередко до кахексии. Развиваются артралгии, подострый рецидивирующий недеформируюший артрит (по типу ревматического) и полисерозит. Поражаются различные внутренние органы с развитием кардитов, плеврита, сосудистой пневмонии, гепатита и гломерулонефрита, неврологических и гематологических нарушений.

Патологические изменения со стороны нервной системы могут проявляться менингоэннефалитом, полирадикулоневритом, полиневритом, миелитом, энцефаломиелорадикулитом.

Поражение органов кроветворения наблюдается у всех больных. В клиническом анализе крови выявляют лейкопению со сдвигом в формуле крови до промиелоцитов, миелоцитов, а также других форм в сочетании с лимфопенией. Отмечается умеренная гипохромная анемия, ускоренная до 50-70-90 мм в час СОЭ, часто — тромбоцитопения.

Глазные симптомы при системной красной волчанки

Поражение глаз среди больных детей наблюдается примерно в 45-83% случаев, проявляясь ампулообразным расширением конъюнктивальных сосудов в окулолимбальной зоне, появлением в эписклере мелких гранулем, в роговице — множественных точечных субэпителиальных помутнений. Нередко развивается увеит по типу ревматоидного.

По разным данным, сетчатка у таких больных поражается в 3-30% случаев, проявляясь единичными или множественными аневризмами, расширенными ретинальными капиллярами и неравномерным ходом сосудов, а также прерывистым током крови в сосудах сетчатки, т.е. ангиопатией сосудов сетчатки. Типичным признаком ретинопатии при синдроме красной волчанки являются «ватообразные» очаги мягкого экссудата, иногда сопровождающиеся геморрагиями. У больных, страдающих волчанкой более 5 лет, патологические изменения отмечаются преимущественно в сетчатке в виде геморрагии по ходу сосудов и беловато-желтоватых «ватообразных» очагов, реже — в виде более тяжелых вазо-окклюзивных осложнений (тромбозов ЦВС (или ЦАС) и ее ветвей в сочетании с васкулитами).

Патологический процесс чаще развивается на двух глазах. Степень снижения зрения зависит от выраженности увеита, хориоретинита и двустороннего поражения зрительного нерва. Выявление у больных с системной красной волчанкой окклюзионных поражений сосудов сетчатки имеет важное диагностическое значение, так как оно предполагает наличие сопутствующего антифосфолипидного синдрома.

Диагностика системной красной волчанки

Профилактический скрининг

• Прекращение курения; целевой индекс массы тела <25 кг/м².
• Контроль АД (целевое <130/80 мм рт.ст.). Лечение при АД >140/90 мм рт.ст.
• Контроль жиров крови натощак (целевой ЛПНП-холестерин <2,6 ммоль/л). Лечение при ЛПНП-холестерине >3-4 ммоль/л.
• Определение глюкозы плазмы крови натощак и гомоцистеина.
• Анти-Ro AT, антикардиолипиновые AT и волчаночный антикоагулянт — до планирования беременности.
• Анти-дсДНК AT

Примечание. ЛПНП — липопротеины низкой плотности.

Об активности процесса свидетельствуют рост СОЭ, фибриногена, гипергаммаглобулинемия.

Возможна ложноположительная реакция Вассермана.

В основе повреждений тканей при СКВ лежат потеря иммунной толерантности, избыточное содержание Th-лимфоцитов, постоянно меняющиеся Th1- и Тh2-индуцированные иммунные ответы (в итоге возникает дисбаланс цитокинов), дефект В-клеточной супрессии, повышенная активность В-лимфоцитов и безудержный синтез патологических антител. Перечисленные изменения реализуются в тканях в виде васкулитов и иммунного воспаления.

Деструктивные и продуктивные васкулиты служат диагностически значимыми проявлениями. При этом ядерная патология клеток является патогномоничным признаком СКВ, включающая центральный хроматолиз, кариопикноз, кариорексис вплоть до формирования ядерной пыли, а также гематоксилиновые тельца. Антитела к клеточному материалу реализуют свое действие, разрушая хроматин, с развитием указанного признака в ядрах клеток мезенхимального происхождения (воспалительные и эндотелиальные клетки).

При описании патологии почек необходимо разграничивать объем поражения отдельных клубочков и масштаб их вовлечения в патологический процесс. Когда говорим об отдельных клубочках, мы пользуемся терминами «сегментарный» и «тотальный». Сегментарное поражение означает наличие патологических изменений (некроз или пролиферация мезангиальных клеток) отдельных сегментов в пределах клубочка, тогда как тотальное поражение относится к клубочку в целом. Наряду с этим распространенность процесса в паренхиме почки оценивается по количеству измененных клубочков в корковом слое: при очаговом (фокальном) процессе имеется менее 50% патологически измененных клубочков, при диффузном процессе — более 50% клубочков.

В 2003 г. консенсусная комиссия ВОЗ приняла классификацию гломерулонефритов, в соответствии с которой выделено шесть классов.

Нельзя не отметить такого значимого морфологического симптома волчаночного нефрита, как симптом «проволочных петель» и так называемые гиалиновые тромбы. Для того чтобы «замуровать» депозиты, усиливается синтез вещества базальной мембраны пролиферирующими мезангиальными клетками. Наряду с этим развивается дистрофия эндотелия и подоцитов капсулы. Гиалиновые тромбы — массивные отложения иммунных комплексов, которые выступают в просвет капилляров. Важным показателем активности гломерулонефрита служит наличие лимфогистиоцитарных инфильтратов в интерстиции почки.

При СКВ наиболее часто встречается мезангиопролиферативный гломерулонефрит. Это III (очаговый (фокальный) гломерулонефрит), IV (диффузный гломерулонефрит) типы и их исход — VI тип (нефросклероз).

Наряду с определением морфологического типа гломерулонефрита особое значение для клиницистов имеет выраженность альтерации и воспаления, которые легли в основу определения индекса активности (ИА) гломерулонефрита. Его величина определяет выбор проводимой терапии.

Ввиду постоянно прогрессирующего течения гломерулонефрита наряду с острыми изменениями в биоптатах почки выявляются и хронические проявления патологического процесса. Эти изменения отражают давность патологического процесса, проводимую терапию и позволяют определить индекс хронизации (ИХ), который имеет значение для оценки прогноза заболевания.

Одним из критериев СКВ служит полисерозит. Серозные оболочки отечны, инфильтрированы лимфоцитами и плазматическими клетками, имеются наложения фибрина. Эти изменения видны при высокой активности волчаночного процесса. В стадии ремиссии преобладают спайки и утолщение оболочек.

У больных СКВ может развиться эндокардит Либмана—Сакса с проявлениями пролапса митрального клапана. Створки клапана тусклые, ригидные, у основания прощупываются уплотнения. Гистологически на фоне выраженного отека видны очаговые лимфогистиоцитарные воспалительные инфильтраты с проявлениями ядерной патологии.

Нередко при СКВ развивается пневмонит с присоединением вторичной инфекции и развитием крупозной пневмонии.

СКВ может протекать с клиникой антифосфолипидного синдрома (АФС), который характеризуется невоспалительными поражениями сосудов всех калибров.

В основе тромботических осложнений при АФС лежит васкулопатия — морфологический субстрат этого синдрома. При АФС иммунные комплексы обнаруживаются в виде депозитов в стенках сосудов. К основным особенностям сосудистой патологии при АФС относятся микротромбозы, геморрагии, альтерация эндотелия и базальной мембраны, отек, пролиферация клеточных элементов и ангиоматоз. Перечисленные изменения выявляются во всех внутренних органах. При первичном и вторичном АФС возможно сочетание васкулопатии с васкулитами. Выявленные морфологические признаки ядерной патологии, отложения иммунных комплексов в дермоэпидермальном стыке и лимфоцитарные васкулиты могут рассматриваться как прогностические признаки перехода первичного АФС во вторичный на фоне СКВ. Описанные морфологические признаки должны быть учтены при наличии клинических и лабораторных критериев АФС.

Дифференциальный диагноз

Например, поражение суставов при СКВ и ревматоидном артрите (РА) может быть весьма сходным. Однако при РА артриты имеют стойкий прогрессирующий характер, сопровождаются значительной утренней скованностью, на рентгенограммах суставов выявляют эрозивные изменения. В отличие от РА при СКВ поражение суставов медленно прогрессирующее, не характерна утренняя скованность.

СКВ дифференцируют с другими системными заболеваниями: системной склеродермией, дерматомиозитом. При дерматомиозите выявляют характерную гелиотропную сыпь — фиолетовые высыпания на веках; воспаление фиолетового цвета над суставами (симптом Готтрона), руки с трещинами кожи дистальных фаланг («рука машиниста»), васкулопатиями околоногтевой и десен ввиду отека и расширения сосудов.

Прогноз системной красной волчанки

Прогноз для жизни — удовлетворительный при ранней диагностике, при адекватном и активном лечении заболевания и значительно ухудшается при развитии тяжелых осложнений. Летальность больных связана с почечной недостаточностью.

Наблюдение и ведение пациентов с системной красной волчанкой

Термин «волчанка» был впервые использован в начале 1800-х гг. и происходит от латинского «Canis lupus» — волк. Этот термин применили к кожному заболеванию «волчанка обыкновенная», чтобы описать вид поражений кожи, напоминающих волчьи укусы. Затем латинский термин был добавлен для обозначения красной волчанки. Почти во всех случаях наблюдают общую слабость, потерю массы тела и периодическую лихорадку. После общих симптомов наиболее частыми считают артралгию и проявления со стороны слизистых оболочек и кожи, которые составляют 5 из 11 критериев классификации СКВ (разработанной ACR). Боль в суставе с объективными признаками воспаления или без — наиболее частая причина обращения пациентов к своему врачу. В большинстве случаев поражение развивается в виде артрита мелких суставов, который захватывает также суставы запястья и коленные суставы и во многих отношениях напоминает РА. Оба заболевания могут быть полиорганными по своему проявлению, а узелки, подобные ревматоидным узелкам, могут быть у 10% пациентов. Эрозивные поражения не характерны для пациентов с СКВ.

Сыпь в форме бабочки на скулах с распространением на носогубные складки — патогномоничный признак СКВ. Фотосенсибилизацию наблюдают примерно у половины пациентов с СКВ, что напоминает о важности избегания солнечных лучей и применения солнцезащитных средств, так как спектр света 360-400 нм вызывает как сыпь, так и обострение системных проявлений заболевания. Другие типы сыпи менее характерны для СКВ. Характер алопеции различный: от «остается больше волос на расческе или в ванной» до потери волос клочками, особенно при рубцевании дискоидных поражений волосистой части головы. Иммуносупрессивные препараты могут привести к снижению густоты волос.

Прогрессирующее поражение почек при СКВ часто бессимптомное, и его необходимо выявлять с помощью анализа мочи на кровь и белок и периодического определения концентрации креатинина в сыворотке крови. Любое отклонение от нормы обосновывает дальнейшее исследование, включая суточный сбор мочи, микроскопию осадка мочи, и даже при небольших отклонениях показан осмотр нефрологом.

Поражения плевры наблюдают у 30-60% пациентов, к ним относят симптоматический плеврит, выпоты и шумы трения плевры. Плеврит обычно не сопровождается шумом трения плевры, и дифференциальная диагностика включает первичный плевральный серозит и вторичный серозит по причине скрытой инфекции или инфаркт легкого (особенно у лиц с тромбофилией). Выпоты в плевральную полость могут быть обнаружены при рентгенографии, и обычно они небольшие. При достаточном для дренирования количестве экссудат содержит нормальное количество глюкозы.

Мониторинг активности системной красной волчанки

СКВ поражает афроамериканцев в 3 раза чаще, чем евроамериканцев, и считают, что у них более плохой прогноз. Некоторые из различных социоэкономических, демографических и поведенческих показателей взаимосвязаны в высокой степени. Когортное исследование LUMINA (Lupus in minorities: nature versus nurture — Волчанка у малых наций: природа против воспитания) привело к созданию нескольких документов с последним сообщением о предикторах активности заболевания с течением времени. Когорта из 554 человек включала 18% техасских латиноамериканцев, 17% пуэрториканских латиноамериканцев, 36% афроамериканцев и 29% представителей европеоидной расы. Однофакторный анализ показал, что отношение шансов было равно 3 между техасскими латиноамериканцами или афроамериканцами и представителями европеоидной расы, а также свидетельствовал о более высокой активности заболевания с течением времени. Эти характеристики остаются значимыми в многофакторной модели. Высокая активность заболевания была независимо ассоциирована с недостатком страхования здоровья, нарушениями в поведении, связанными с заболеванием, и плохой социальной поддержкой и имела отрицательную связь с возрастом.

Мониторинг лабораторных показателей

Главная цель — раннее выявление поражения почек, поскольку кривые выживаемости значительно различаются у лиц с поражением почек и без. Специфические симптомы не замечаются пациентом, пока не появится выраженный нефротический синдром или почечная недостаточность. Общий анализ мочи — очень дешевый и высокочувствительный метод определения гематурии и протеинурии, затем его можно дополнить сбором суточной мочи и количественной микроскопией осадка мочи. Рекомендуется регулярная оценка концентрации креатинина сыворотки крови.

Рутинный анализ крови проводят для выявления анемии, лейкопении и тромбоцитопении. Интерпретация результатов должна входить в оценку эффективности терапии, глюкокортикоиды повышают содержание нейтрофилов и снижают содержание лимфоцитов, иммуннодепрессанты оказывают цитотоксический эффект.

В исследовании LUMINA иммунологическим показателем, определяемым как независимый фактор, связанный с высокой степенью активности заболевания, были анти-дсДНК AT. Ранее эти AT связывали с активностью заболевания и волчаночным нефритом, но не с сопутствующими обострениями, поскольку существует мнение, что, когда иммунные комплексы откладываются в тканях, их концентрация в крови снижается. Повышенные титры анти-дсДНК AT, которые затем снижаются, могут свидетельствовать об ухудшении течения волчаночного нефрита или других органных нарушениях. Несмотря на то что этот факт остается противоречивым, некоторые авторы рекомендуют терапию глюкокортикоидами для профилактики обострений у пациентов с СКВ с такой картиной лабораторных изменений. При повышении титра анти-дсДНК AT следует провести тщательное обследование.

Профилактическое наблюдение

С современными препаратами показатель выживаемости при СКВ значительно улучшается, так же как и при обострениях заболевания. Однако позже обнаруживают смертность из-за сердечно-сосудистого заболевания. Предрасположенность более молодых женщин к СКВ приводит к тому, что женщины с СКВ в пременопаузе имеют повышенный риск развития инфаркта миокарда (в 50 раз). Аутопсия и ангиографические исследования показывают повышенную распространенность атеросклеротических поражений у пациентов с СКВ. Оценка толщины комплекса «интима-медия» сонной артерии может быть использована в качестве суррогатного показателя атеросклероза, хотя из результатов исследований толщины комплекса «интима-медия» у пациентов с СКВ непонятно, повышается ли этот показатель при заболевании. При перекрестных исследованиях выявляют атеросклеротические бляшки в сонных артериях у одной трети женщин с СКВ. Остается неясным, повышена ли частота атеросклероза при СКВ в общем распределении или СКВ служит первично повышенным риском развития атеросклеротической бляшки. Традиционные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний следует искать и контролировать у пациентов с СКВ, но, согласно исследованию, существуют некоторые другие факторы риска.

Подавление активности воспаления служит целью лечения СКВ; активность воспаления можно оценить по СОЭ и концентрации СРВ. При СКВ сложный гипергаммаглобулиновый ответ приводит к хроническому повышению СОЭ, делая СРВ лучшим маркером воспаления. Системное воспаление ускоряет атеросклеротический процесс. В общей популяции повышенные концентрации СРВ ассоциированы с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. В одном из сообщений LUMINA СРВ был специфическим фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний: среднее значение СРВ в сыворотке крови у всех пациентов с сосудистыми явлениями было примерно в 3 раза выше, чем при отсутствии сосудистых проявлений. Однако эта находка также создает парадоксальную ситуацию с глюкокорти-коидами, которые, с одной стороны, представляют очень мощные ингибиторы воспаления, но, с другой стороны, при длительном применении высоких доз приводят к неблагоприятным исходам со стороны сердечно-сосудистой системы. Возможно, что низкие дозы глюкокортикоидов, которые оптимизируют подавление воспаления, могут оказывать положительное воздействие на сердечно-сосудистую систему.

Даются рекомендации о прекращении курения, поскольку курение ускоряет развитие атеросклероза и обостряет течение СКВ. Недавний метаанализ показал, что курение повышало вероятность СКВ (отношение рисков 1,5), наиболее заметно при наличии AT к дсДНК. Соотношение риск/польза приема низких доз ацетилсалициловой кислоты (60-100 мг/сут) является основанием для ее применения у всех пациентов с СКВ. Всем пациентам с СКВ, имеющим определенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, следует принимать ацетилсалициловую кислоту в низких дозах: как с положительными антикардиолипиновыми AT класса IgG, так и с положительным волчаночным антикоагулянтом.

Лечение системной красной волчанки

Заболевания лечится длительно.

Основными лекарственными средствами лечения системной красной волчанки являются глюкокортикостероиды (ГКС). Подавляющая доза подбирается индивидуально: при подостром течении — 30-40 мг/сут преднизолона, при острых формах — 60-80 мг/сут; при активном процессе с поражением почек и ЦНС — 80-120 мг/сут. У больных с тяжелым течением СКВ и при волчаночных кризах оправдана «пульс-терапия», после чего назначают ГКС в обычной дозе. После исчезновения клинических и лабораторных признаков активности СКВ дозу ГКС постепенно снижают (темп — 1/2-1/4 таблетки в неделю) до поддерживающей.

При отсутствии эффекта от ГКС применяют цитостатические иммунодепрессанты и методы экстракорпоральной иммунокоррекции (гемосорбция, плазмаферез), а при хронической почечной недостаточности — гемодиализ.

У больных с быстропрогрессирующим течением заболевания, васкулите, цитопении применяют плазмаферез.

Модифицируемые факторы жизни включают необходимость избегать солнечных лучей, прекратить курение, выполнять физические упражнения, соблюдать диету (особенно с влиянием на нарушенный баланс со3/со6-жирных кислот и со снижением потребления соли при наличии артериальной гипертензии) и контроль массы тела. Могут потребоваться специфические мероприятия для лечения дислипидемии, сахарного диабета и артериальной гипертензии.

Необходимо избегать прямого воздействия солнечных лучей: широкополые шляпы, солнцезащитная одежда и регулярное применение качественных солнцезащитных средств. Доступность некоторых косметических увлажняющих средств и средств макияжа с солнцезащитным компонентом помогает в защите от солнечного воздействия.

НПВС и селективные ингибиторы ЦОГ-2 часто применяют при симптомах со стороны мягких тканей и для контроля артралгии и артрита в общей популяции и при СКВ, хотя их действие совершенно неспецифично. Однако их следует применять с осторожностью из-за риска развития артериальной гипертензии, периферического отека и снижения функции почек. Согласно ныне принятым рекомендациям, ингибиторы ЦОГ-2 не следует использовать у пациентов, которые имеют сердечно-сосудистые заболевания или находятся в группе повышенного риска их развития.

Гидроксихлорохин (200-400 мг/сут) полезен при кожных сыпях, суставных болях и язвах слизистой оболочки полости рта. Он также обладает слабым антиагрегантным действием. Дозы менее 6 мг/(кг х сут) ассоциированы с очень низким риском ретинопатии, и терапевтам необходимо обсудить с местным офтальмологом план наблюдения. Более высокие дозы могут быть использованы в коротком режиме у пациентов с продолжающейся фотосенсибилизацией. Пока механизм его действия окончательно не ясен: он нарушает образование Аг, влияя на рН фаголизосомы и может также регулировать врожденный имммунитет через То11-подобные рецепторы (TLR). У этого препарата ожидали тератогенный эффект, но нынешние результаты позволяют исключить его, в связи с чем применение данного препарата безопасно и эффективно во время беременности.

Препарат дегидроэпиандростерон назначают для лечения СКВ, поскольку у пациентов снижается утомляемость. Дегидроэпиандростерон — предшественник половых гормонов, вырабатывается надпочечниками и превращается в эстрогены или андроген в различных периферических тканях. Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования подтверждают умеренный лечебный эффект при приеме дегидроэпиандростерона в дозе 200 мг/сут, но этот эффект перевешивают побочные эффекты в виде гирсутизма, акне, артериальной гипертензии и неблагоприятного липидного профиля.

Заманчиво назначить глюкокортикоиды внутрь пациенту с малыми симптомами СКВ. Однако, как было отмечено, очень трудно достичь хорошего контроля дозы и прекратить терапию. Токсические эффекты глюкокортикоидов включают гипергликемию, гиперхолестеринемию, артериальную гипертензию, остеопороз, глаукому, увеличение массы тела, атрофию кожи, миопатию и асептический некроз. В качестве дополнительного и конкурентного для глюкокортикоидов препарата азатиоприн представляет собой один из иммунодепрессантов, наиболее часто используемых при СКВ. Будучи пуриновым аналогом, он угнетает синтез ДНК и в дозах 1,5-2,5 мг/(кг х сут) эффективен в профилактике развития серьезных осложнений СКВ. Лекарственная гиперчувствительность наблюдается у небольшого процента пациентов, приводя к развитию системных поражений, сыпи, острому гепатиту и болям в животе. Рекомендуется контроль состояния костного мозга, функций печени и активности липазы с интервалами от 4 до 6 нед. Поскольку азатиоприн относится к цитотоксическим препаратам, его не рекомендуют применять во время беременности, хотя данные по тератогенности ограничены, а полезные эффекты влияния на контроль заболевания, исход для плода и здоровье матери могут потребовать продолжения его приема во время беременности.

Нефрит при СКВ характеризуется клубочковым и тубулоинтерстициальным воспалением, опосредованным иммунными комплексами, которое приводит к развитию хронической почечной недостаточности в 30% случаев. Циклофосфамид служит основой лечения диффузного гломерулонефрита [IV класс по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)]. Циклофосфамид, назначаемый в инфузиях по 500 мг 6 раз с последующим приемом азатиоприна внутрь, был настолько же эффективен, как и режим первоначального применения более высоких доз циклофосфамида по схеме Национального института здоровья. Эволюция применения микофенолата мофетила от случаев отторжения трансплантата до более широких показаний для иммуносупрессии определила, что в дозе 2-3 г/сут он, так же как циклофосфамид, эффективен в индуцировании и поддержании ремиссии в случаях с легким или умеренным течением заболевания почек. Микофенолата мофетил обладает более хорошим профилем безопасности, чем циклофосфамид, не вызывает геморрагический цистит, недостаточность яичников и отдаленные риски развития рака. Систематический обзор и метаанализ выявили, что полный или частичный (66-80%) ответ наблюдался чаще при использовании микофенолата мофетила, чем циклофосфамида, препарат дает один дополнительный полный или частичный положительный ответ на каждые 8 пролеченных пациентов.

Поражение ЦНС описано почти у 50% пациентов с СКВ. Наиболее частыми проявлениями, встречаемыми у 60-80% пациентов, стали нарушения сознания и головные боли. Редко встречаются асептический менингит, демиелинизация, миелопатия, острые нарушения сознания или психозы. Распространенность депрессии при СКВ не выше, чем при других хронических изнуряющих заболеваниях. Психоз при СКВ характеризуется возникновением бредовых идей или галлюцинаций; он не типичен для СКВ и встречается лишь у 2-5% пациентов, получающих высокие дозы [1 мг/(кг х сут)] глюкокортикоидов. До постановки диагноза волчаночного психоза всегда следует исключить вторичные его причины, такие, как применение препаратов или их отмена, метаболические и электролитные нарушения и сепсис.

СКВ — заболевание, трудное для диагностики и успешного лечения. Ожидается повышение частоты развития легких форм системной красной волчанки, что связано с многообразием ее клинических проявлений, а также повышением доступности тестов на аутоАТ. Существуют значительные продвижения в лечении СКВ. Иммунодепрессанты, такие как микофенолата мофетил, привели к значительному улучшению эффективности лечения нефрита. На горизонте появились даже новейшие препараты, например препарат моноклональных AT — ритуксимаб, который вызывает выраженную и длительную ремиссию у пациентов, ранее не отвечавших на лечение. Остаются проблемы, связанные с улучшением общего качества жизни, снижением утомляемости и защитой пациентов от кардиоваскулярной смерти, поскольку у таких пациентов может развиваться инсульт.

Иммуносупрессивные препараты

Иммуносупрессивное лечение занимает большую часть ревматологической практики. Оно служит краеугольным камнем в лечении многих иммуноопосредованных заболеваний соединительной ткани, включая РА, СКВ, склеродермию, васкулиты и СШ. Вследствие широкого применения иммуносупрессивных препаратов терапевты и врачи общей практики должны знать методы их применения и мониторирования их эффектов.

Глюкокортикоиды

Эти препараты связываются с элементами генома, отвечающими на глюкокортикоиды, таким образом, они регулируют активность большого числа генов, снижают экспрессию провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1 и ИЛ-6. Сниженная продукция ИЛ-2 Т-лимфоцитами сопровождается снижением пролиферации лимфоцитов. Угнетается активность цитотоксических клеток и фагоцитов. Повышенная активность ингибитора к-В снижает активность ключевого регулирующего пути, вовлекающего нуклеарный фактор к-В (NF-кВ) с последующим снижением регуляции компонентов иммунного ответа и увеличением апоптоза лимфоцитов.

По крайней мере 1 из 200-400 человек в популяции (показатель выше среди пациентов пожилого возраста) длительно принимает глюкокортикоиды, особенно преднизолон. Одним из основных показаний к применению других иммунодепрессантов служит необходимость использования глюкокортикоидов в минимальных дозах в связи с их отдаленными побочными эффектами. Последние включают артериальную гипертензию, гипергликемию, остеопению, катаракту, язвы желудка, нарушение заживления ран и предрасположенность к инфекции. Следует по возможности использовать местные препараты (ингаляционные, ректальные или кожные).

Антипролиферативные и антиметаболические препараты

Азатиоприн (имуран) — пуриновое производное, которое используется как антиметаболическое средство с начала 1960-х гг. Его применяют у пациентов с трансплантатами и при лечении РА. Побочные эффекты включают угнетение костного мозга, предрасположенность к инфекциям (особенно вирусам опоясывающего лишая и простого герпеса), гепатотоксичность, алопецию и повышенный риск злокачественных новообразований.

Метотрексат используют при псориазе и РА, а также в лечении злокачественных новообразований. Он угнетает дигидрофолат редуктазу и, следовательно, снижает синтез пуринов и прогрессию клеточного цикла от фазы G1 до фазы S. Это может объяснить его цитотоксические эффекты, а противовоспалительные эффекты связаны с увеличением содержания аденозина. Побочные эффекты включают угнетение костного мозга, интерстициальную пневмонию, повышение активности ферментов печени, редко — более тяжелые поражения печени. Следует ежемесячно контролировать КАК, печеночные пробы и использовать адекватную контрацепцию.

Циклофосфамид применяют чаще всего при СКВ и васкулитах, включая бесплодие, алопецию, гранулематоз Вегенера. Побочные эффекты включают лейкопению, геморрагический цистит и повышенный риск развития переходноклеточной карциномы, лимфомы.

Лефлуномид применяют при активном РА, особенно у лиц, не отвечающих на метотрексат, у которых лефлуномид можно использовать самостоятельно или в комбинации с метотрексатом. К побочным эффектам относят диарею, алопецию, тяжелые кожные реакции, пневмонию, артериальную гипертензию и неврологическую токсичность. Следует ежемесячно контролировать КАК и печеночные пробы в первые 6 мес, а затем 1 раз в 2 мес, а также АД. Необходима адекватная контрацепция, поскольку лефлуномид обладает длительным периодом полувыведения из-за гепатической циркуляции.

Микофенолата мофетил гидролизуется в организме до микофеноловой кислоты и угнетает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов посредством ингибирования фермента инозинмонофосфат дегидрогеназы, используется чаще при волчаночном нефрите, других системных заболеваниях. Он может вызывать угнетение костного мозга, пневмонию и тяжелую диарею.

Сиролимус (рапамун) связывается с РК506-связывающим белком (12 кДа) (FKBP-12) и в таком виде подавляет активацию киназы «мишени рапамицина млекопитающих» (mTOR) — ключевого белка клеточной пролиферации. Этот препарат применяют главным образом у пациентов с трансплантатами и в стентах, содержащих лекарственные препараты, у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Ингибиторы кальциневрина

Кальциневрин — Са²⁺/кальмодулин-зависимая фосфатаза, которая вовлечена в дифференциацию и пролиферацию Т-лимфоцитов. Фермент катализирует дефосфорилирование ядерного фактора активированных Т-лимфоцитов (NFAT), который затем транслоцируется в ядро и повышает экспрессию про-воспалительных цитокинов, включая ИЛ-2. Циклоспорин (взаимодействуя с циклофиллином) и такролимус (взаимодействуя с FKBP-12) подавляют фосфатазную активность кальциневрина.

Циклоспорин — циклический пептид, состоящий из 11 аминокислот, который продуцируется грибом Beauveria nivea. Его преобладающий эффект заключается в угнетении Т-лимфоцитарного ответа. Препарат можно назначать внутривенно (сандиммун) или внутрь (неорал). Он главным образом используется при трансплантации, РА и псориазе. У пациентов с трансплантацией его обычно комбинируют с глюкокортикоидами и азатиоприном или микофенолатом мофетила. При РА его обычно используют при неэффективности БПРП первой и второй линии, включая метотрексат. С внедрением препаратов AT к ФИО циклоспорин стали использовать реже. Наиболее типичный тяжелый побочный эффект препарата — нефротоксичность. Этот препарат может также ухудшить течение артериальной гипертензии, гипергликемии и гиперури-кемии. Побочные эффекты включают также тремор, гирсутизм и гиперплазию десен. Следует проводить мониторинг поддержания концентрации препарата в плазме крови в диапазоне 50-100 нг/мл.

Такролимус (програф) представляет собой антибиотик из группы макролидов, продуцируемый актиномицетом Streptomyces tsukubaensis. Его назначают внутрь или парентерально главным образом у пациентов после трансплантации. При его применении относительно часто развиваются нефротоксичность и нейротоксичность.

Лечение моноклональными антителами

Лимфоцитарный иммуноглобулин и антитимоцитарный глобулин стали использовать для иммуносупрессии с 1960-х гг. Чтобы избежать побочных эффектов, связанных с применением поликлональной сыворотки, разработали лечение моноклональными или моноспецифичными AT. К ним относят следующие AT.

• Анти-CDЗ — направлены против ε-цепь рецептора Т-лимфоцитов.
• Ahth-CD25 — даклизумаб и басиликсимаб, направленные против рецептора ИЛ-2.
• Ahth-CD52 — алемтузумаб.
• Анти-ФНО-α — инфликсимаб, этанерцепт, используют при устойчивом РА.
• AT к Аг-1, связанному с лимфоцитарной функцией (анти-LFA-1), — эфализумаб.
• Ahth-CD20 — ритуксимаб, AT против В-лимфоцитов.

Другие препараты

Гидроксихлорохин (плаквенил, 200-400 мг/сут) — противомалярийное средство, используемое при РА и СКВ. В последнем случае он может быть особенно полезен при кожных проявлениях. Препарат обычно хорошо переносят, но он может вызвать нарушение зрения. Пациента должен осмотреть офтальмолог до лечения и через 6 мес.

Сульфасалазин применяют при РА и серонегативных спондилоартропатиях. Он может вызывать диспептические расстройства, головную боль, сыпь (включая фоточувствительную) и изменение окраски мягких контактных линз. Из-за потенциального токсического действия на костный мозг каждые 2 нед в первые 3 мес, а затем 1 раз в 3 мес следует оценивать КАК. Печеночные пробы следует контролировать 1 раз в месяц в течение первых 3 мес, а затем 1 раз в 6 мес.

Использование иммуносупрессивных препаратов изменило тактику ведения многих незлокачественных заболеваний. Их следует применять только в тех случаях, при которых они строго показаны, и при соответствующей программе контроля действия лекарственного средства. Терапевтический мониторинг концентрации препаратов стали проводить чаще с появлением новейших лекарственных средств, включая циклоспорин, мико-фенолата мофетил, сиролимус и такролимус.

Применение иммуносупрессивных препаратов

• Основной диагноз точно установлен.
• Менее токсичные альтернативные препараты оказались неэффективны.
• Заболевание представляет серьезную угрозу для здоровья.
• Пациент информирован о возможных рисках и полезных эффектах.
• Исключены инфекция и злокачественное новообразование.
• Исключена возможность забеременеть.
• Обеспечение для мониторинга и лечения осложнений на месте

Фармакогеномика — быстроразвивающаяся область. Экспрессия ключевых ферментов значительно различается у индивидов, и это может объяснить, почему некоторые пациенты не отвечают на препараты, в то время как другие очень чувствительны и более предрасположены к развитию побочных эффектов. Для прогнозирования ответа на азатиоприн может быть полезна информация об активности тиопурин-метилтрансферазы. Лица с высокой активностью ферментов находятся в группе риска развития передозировки, а пациенты с низкой активностью ферментов могут быть более предрасположены к развитию побочных эффектов, включая угнетение костного мозга. Подобным образом важными показателями ответа на метотрексат могут быть различные вариации экспрессии метилен-тетрагидрофолат-редуктазы.

Неясно, реагируют ли по-другому на препараты лица с более поздним началом РА, в отличие от лиц с более ранним началом заболевания. В последнем исследовании, проведенном Тутунку (Tutuncu) и соавт., у пациентов пожилого возраста с РА продолжительность и тяжесть болезни оказались сопоставимыми с таковыми у более молодых пациентов. Однако эти пациенты менее вероятно получают агрессивное лечение, что частично связано с недооценкой тяжести заболевания, особенно при наличии сопутствующих болезней, или страхом развития возможных побочных эффектов.

Большинство стимулов разработки клинических исследований с более новыми средствами исходят из области трансплантологии. Примерами изменения показаний в практической деятельности служит возрастающее применение микофенолата мофетила при волчаночном нефрите (ранее препаратом выбора был циклофосфамид) и возрастающая частота применения циклоспорина при аутоиммунных заболеваниях. Нефротоксичность может ограничить использование данного препарата ревматологами, но он может быть очень эффективен при состояниях, угрожающих жизни, при которых другие лекарственные средства оказались неэффективны. Среди биологических препаратов самое широкое применение нашли антагонисты ФНО-а. Большая вероятность максимального эффекта биологических препаратов при РА наблюдается, когда их комбинируют с цитотоксическими средствами, такими как метотрексат.

Количество иммуносупрессивных препаратов увеличивается, так же как и доказательства относительно их применения при отдельных заболеваниях. Выбор препарата зависит от клинической картины и диагноза, оценки вероятных полезных эффектов и возможных рисков. Первыми часто используют глюкокортикоиды, но существует тенденция применения их в низких дозах, и поэтому их часто комбинируют с другими препаратами. В течение многих лет используют метотрексат, азатиоприн и циклофосфамид, которые до сих пор играют большую роль в лечении. В целом наиболее важным аспектом служит контроль КАК, функции печени и почек. Применение более новых препаратов и биологических средств возрастает, хотя оно ограничено до сих пор ценой и клиническим опытом. При соответствующем мониторинге и выборе режима лечения безопаснее и эффективнее лечение системного заболевания соединительной ткани препаратами, подавляющими иммунную систему.

Профилактика системной красной волчанки

Родственникам больных, имеющих стойкую лейкопению, увеличенную СОЭ, гипергаммаглобулинемию, антитела к ДНК, необходимо избегать переохлаждения, прививок, физиотерапевтического лечения. Ранней весной повторное лечение хлорохином (делагилом) и применение фотозащитных кремов, мазей. Больные эритематозом подлежат диспансерному наблюдению.

СКВ — одна из великих «масок» в медицине с множеством различных проявлений. Несмотря на потенциальную возможность развития изнуряющего заболевания, в большинстве случаев имеется клиническая картина нечетко очерченного заболевания с преобладанием субъективных жалоб над объективными признаками. Со временем появляется большое количество признаков заболевания, представленных в табл. 22-1, и они не накапливаются, поэтому должен быть собран детальный предшествующий анамнез, особенно с учетом того, что многие проявления, такие как язвы слизистой полости рта или фотосенсибилизация, вновь спонтанно не возникают. Это говорит о том, что изменение клинической картины характерно для СКВ, и не стоит чрезмерно полагаться на наличие АНАТ для постановки этого диагноза.