Проникновение лекарственных веществ через гематоофтальмический барьер

Это лекарственное вещество, введенное в организм больного любыми способами (местно, внутрь, парентерально и т. д.), должно пройти через физиологические, защитные, регулирующие гистогематические структуры глаза, которые именуются «гематоофтальмический барьер».
Гематоофтальмический барьер чрезвычайно избирательно пропускает к тканям и клеткам глаза лекарственные средства, которые физиологически являются не адекватными тканям глаза.

Лекарственные средства поэтому могут проникать через гематоофтальмический барьер следующим образом:

• полностью задерживаться барьерными структурами глаза;
• частично проникать через барьер;
• хорошо проникать через барьер;
• почти полностью проникать через барьер.

Вместе с тем установлено, что проникновение лекарственных средств усиливается при ослаблении защитных функций гематоофтальмического барьера в зависимости от характера, степени выраженности патологического процесса (отек, воспаление, травма, опухоли и др.). Показательным примером служит проникновение через гематоофтальмический барьер 10 % раствора флюоресцеина. При нормальном функционировании тканей, не затронутых патологическим процессом, флюоресцеин полностью задерживается гематоофтальмическим барьером. При различных патологических состояниях тканей глаза флюоресцеин проникает через гематоофтальмический барьер в пораженные ткани глаза.
Кровь, протекающая по капиллярам, отделена от окружающих тканей эндотелием. Все находится на ультраструктурном уровне и характеризуется как механизмы капиллярной, клеточной и мембранной проницаемости.
Гематоофтальмический барьер является особенным органным комплексом ввиду своеобразия анатомо-структурного строения глаза и его функциональных особенностей.
В связи с наличием в тканях глаза сложных гистогематических барьеров имеются определенные особенности проникновения в них и биотрансформации лекарственных веществ. Поступление лекарств в ткани глаза возможно как при системном (общем) введении, так и при местном применении.

Концентрация лекарств в крови
Лекарственные вещества независимо от способа введения поступают в кровь и током крови распределяются в разные органы и ткани организма. Из кровяного русла на уровне капилляров (обменные сосуды) лекарственные вещества диффундируют соответственно их физико-химическим свойствам в экстраваскулярные пространства. Благодаря этому очень быстро наступает динамическое равновесие концентраций между плазмой, кровью и экстраваскулярными пространствами. Поступление в периферические экстраваскулярные пространства и обратный ток жидкости в плазму происходят с примерно постоянной скоростью. Поэтому концентрация лекарственного вещества в плазме отражает изменение его концентрации на периферии.
Параллельно процессам распределения и резорбции происходит элиминация лекарственного вещества, т. е. выведение вещества из организма в неизмененном виде.

Дозирование лекарственных веществ
Основной целью лечения является создание оптимальной концентрации лекарственного вещества в очаге заболевания и в течение определенного времени. Диапазон концентрации ограничен минимальной эффективной терапевтической дозой и максимальной дозой лекарства.
Оптимальная концентрация лекарственного вещества в тканях организма достигается выбором дозы и интервалом введения. При применении препаратов пролонгированного действия благодаря медленному, но постоянному выходу лекарства из обогащенной формы при однократном введении можно получать постоянную концентрацию активного лекарственного вещества в тканях в течение длительного времени.

Проницаемость клеточных мембран
На переход лекарственных веществ из крови в клетки тканей оказывают влияние величина и физико-химические свойства молекул вещества, а также свойства биомембран клеток, через которые эти молекулы проходят.
Липидорастворимые вещества легко проходят через клеточные мембраны. Скорость прохождения их тем больше, чем выше так называемый коэффициент распределения масло—вода. Под этим показателем имеется в виду коэффициент растворимости вещества в масле и соответственно в воде.
Проницаемость только внутри так называемого гомологичного ряда веществ также зависит от величины молекулы, однако решающее значение имеет растворимость вещества в липидах. Это условие относится также к проницаемости некоторых газов (O₂, СO₂ и др.).

Величина молекул веществ
Клеточные мембраны практически непроницаемы для крупных молекул, например протеина, инулина, декстрана. Вещества, связанные с протеинами сыворотки крови, не проходят или очень трудно проходят через клеточные мембраны. Небольшие и хорошо растворимые в воде молекулы веществ, такие как креатинин, глюкоза и другие углеводы, проходят в большом количестве через клеточные мембраны.

Проницаемость клеточных мембран для воды
Вода и водорастворимые вещества достаточно свободно проходят через поры клеточных мембран. Благодаря обмену воды выравнивается значительная разница в осмомолярности экстра- и интрацеллюлярных пространств целого организма. Важнейшим фактором осмотической концентрации в плазме крови и межклеточной жидкости является концентрация ионов Na+ и соответствующих ему анионов.

Проницаемость клеточных мембран для глюкозы и других углеводов
Проницаемость клеточных мембран для различных Сахаров относительно небольшая. Отношение между поступившим в клетки количеством вещества и экстрацеллюлярной концентрацией нелинейно, как и следовало бы ожидать при простой диффузии. Транспорт глюкозы и других моносахаридов происходит посредством активной облегченной диффузии.

{module директ4}

Транспортный механизм движения веществ
Капилляры различных отдельных структур глаза обладают разной способностью проникновения веществ через гематоофтальмический барьер. Как показывает флюоресцентная ангиография переднего отдела глаза, в нормальных условиях кровеносные сосуды радужки частично пропускают флюоресцеин. Это находит объяснение в необходимости доставки питательных веществ к бессосудистым тканям глаза (роговица, хрусталик, передняя часть стекловидного тела).
При патологических состояниях тканей переднего отдела глаза выход флюоресцеина усиливается, особенно из новообразованных сосудов. Это пропотевание флюоресцеина начинается уже в ранней фазе ангиографии.

Биотрансформация лекарственных веществ
Лекарственные вещества, введенные в организм, подвергаются метаболизму в различной степени. В связи с этим интенсивность и длительность фармакологического воздействия лекарств значительно варьируют. В процессе метаболизма лекарственные вещества подвергаются окислению, редукции, гидролизу.
Окисление. Многие лекарственные вещества окисляются благодаря группе окисляющих ферментов (энзимов) из микросом печени. Эти ферменты нуждаются в кислороде.
Редукция. Реакции редукции катализируются различными дегидрогеназами, которые переносят атом водорода от пиридиннуклеотидов на субстрат.
Гидролиз. Благодаря ферментам гидролазам, эстеразам, фосфотазам происходит гидролитическое расщепление лекарственного вещества.

Особенности биотрансформации лекарственных средств
Биотрансформация лекарственных средств различна в организме животных и человека. Это в первую очередь зависит от видов ферментов (энзимов). Для человека имеют значение возраст, пол, температура тела и общее состояние — здоровый, больной. При отсутствии одного фермента наступают своеобразные патологические проявления или определенные заболевания, например мукополисахаридоз. При этом происходит также нарушение биотрансформации лекарственных веществ. Активирование ферментов посредством витаминов, гормонов и других средств может привести к усилению фармакологического действия лекарственных препаратов.

Распределение лекарственных веществ в глазу
После системного применения концентрация лекарственных веществ в жидкостях и тканях глаза оказывается невысокой. Это небольшое поступление лекарств в полость глаза связано с наличием типичных барьеров и большого объема неваскуляризированных тканей (роговица, хрусталик, стекловидное тело).
В отношении лекарственных веществ наиболее изучена функция барьера «кровь—водянистая влага». Для этого в эксперименте на животных извлекали водянистую влагу из передней камеры глаза и сравнивали концентрацию лекарственного вещества в ней с предшествующей концентрацией лекарства в крови. Оказалось, что доля перехода лекарственного вещества в водянистую влагу связана с растворимостью его в липидах.
Чрезвычайно важное значение в фармакотерапии заболеваний глаза имеет возможность различных лекарственных веществ проникать через гематоофтальмический барьер для получения лечебного эффекта. Непроникновение лекарственных веществ, малое их проникновение или недостаточное проникновение к патологически измененным тканям не может дать положительный лечебный результат.
Максимальная концентрация антибиотика в водянистой влаге зависит от адсорбции его протеинами плазмы крови.
Особенностью гистогематических структур гематоофтальмического барьера является то обстоятельство, что этот биологический комплекс беспрепятственно пропускает к тканям и клеткам глаза необходимые для их нормальной жизнедеятельности. При этом происходит гистогематический обмен между кровью и тканевой жидкостью. Вместе с тем гематоофтальмический барьер задерживает и не пропускает к тканям глаза как экзогенные, так и эндогенные вещества, не адекватные тканям глаза.
В связи с этим понятие «гемоофтальмический барьер» следует рассматривать в более широком плане, определяя его как барьерный, транспортный и трофический гистогематический органный офтальмологический комплекс.
Проницаемость гистогематического гематоофтальмического барьера увеличивается при различных биологических процессах в глазу: воспалительных, дегенеративных, опухолевых и др. Поэтому большое значение имеют при этом возможность и степень прохождения различных лекарственных веществ через этот барьер к пораженным тканям и клеткам глаза.

Проницаемость лекарств в бессосудистые ткани глаза

Роговая оболочка. Поступление лекарственных веществ в роговую оболочку после системного применения происходит из водянистой влаги, капилляров лимба и слезной жидкости. Камерная влага является основным источником поступления лекарственных веществ в роговицу.

Хрусталик. Водянистая влага является источником поступления лекарственных веществ в хрусталик, поэтому имеют значение концентрация лекарства в камерной влаге и проницаемость капсулы хрусталика. Капсула хрусталика свободно проницаема для веществ с низкой молекулярной массой. Молекулы большей величины, такие как протеины сыворотки крови, кристаллины и др., могут проходить через капсулу только до определенного размера, который соответствует χ- и β-кристаллинам. Повышенное содержание аминокислот в хрусталике, по сравнению с водянистой влагой, объясняется активным транспортом аминокислот.

Стекловидное тело. В стекловидном теле концентрация лекарственных веществ, по сравнению с водянистой влагой, значительно меньше. Это связано с медленным течением диффузионных процессов в стекловидном теле. Между задней камерой глаза и стекловидным телом нет барьера. Также барьер отсутствует между стекловидным телом и сетчаткой. Диффузия лекарственных веществ осуществляется из задней камеры глаза в переднюю камеру и стекловидное тело.
Концентрация лекарственных веществ в экстраваскулярных тканях сетчатки всегда очень небольшая из-за плохой проницаемости стенки капилляров сетчатки. Эндотелиальный слой капилляров сетчатки не имеет фенестр (окон), и клетки эндотелия капилляров плотно примыкают друг к другу, что значительно затрудняет диффузию лекарственных веществ через стенку капилляров в стекловидное тело. Однако этот барьер становится значительно проходимее при патологических процессах на глазном дне.
В стекловидное тело, так же как и в водянистую влагу, лучше проходят липоидорастворимые вещества. Хорошо липоидорастворимый антибиотик доксициклин проходит гораздо лучше мало липоидорастворимого тетрациклина.

Выведение лекарственных веществ из глаза

Выведение лекарства из глаза начинается с переходом лекарственного вещества в экстраваскулярные пространства и внутриглазные жидкости.
Как только концентрация лекарственного вещества в крови становится меньше, чем концентрация в тканевой жидкости, происходит изменение направления транспорта. В эксперименте при внутривенном введении препаратов кальция и йода скорость выведения их из глаза для структур с капиллярным кровообращением (радужка, цилиарное тело, хориоидея, сетчатка) составляла в среднем для кальция 60 мин, для йода — 70 мин.
Тканевая жидкость — это жидкость, которая поступает из кровеносных капилляров, заполняет межклеточное пространство, тканевые щели и содержит продукты обмена веществ между кровью, клетками и тканями. На направление транспорта тканевой жидкости может оказывать влияние разница в коллоидно-осмотическом давлении между различными зонами.
В глазу имеется еще другой механизм выведения лекарственных веществ. Оттекающая водянистая влага переносит растворенные в ней лекарственные вещества обратно в кровяное русло. Наряду с уменьшением диффузии и выведением лекарственного вещества с основным током водянистой влаги имеется еще механизм активного вывода определенных веществ из глаза через сосуды радужки, цилиарного тела.