Бета-лактамы антибиотики

Подклассы включают:

• Цефалоспорины и цефамицины (цефемы).
• Carbacephems (loracarbef).
• Пенициллины.
• Клавамы.
• Карбапенемы.
• Монобактамы.

Все β-лактамы инактивируют ферменты, необходимые для синтеза клеточной стенки бактерий.

Цефалоспорины

Цефалоспорины являются бактерицидными препаратами. Они подавляют ферменты в клеточной стенке восприимчивых бактерий, нарушая синтез белков клетки.

Фармакокинетика

Цефалоспорины хорошо проникают в большинство жидкостей тела и внеклеточную жидкость большинства тканей, особенно во время воспаления (которое увеличивает распространение). Однако единственными цефалоспоринами, которые достигают достаточно высоких для лечения менингита уровней в ЦСЖ, являются следующие:

• Цефтриаксон.
• Цефотаксим.
• Цефтазидим.
• Цефепим.

Все цефалоспорины плохо проникают в клеточную жидкость и стекловидное тело.

Большинство цефалоспоринов выделяются непосредственно с мочой, таким образом, дозы для пациентов с почечной недостаточностью должны корректироваться. Цефоперазон и цефтриаксон, у которых существенным является выделение через желчь, не требуют такой коррекции по дозировке.

Показания для назначения

Цефалоспорины являются бактерицидными препаратами для большей части следующих подгрупп:

• грамположительные бактерии;
• грамотрицательные бактерии.

Цефалоспорины первого поколения. Пероральные цефалоспорины 1-го поколения обычно используются при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, которые обычно обусловлены стафилококками и стрептококками. Парентеральный цефазолин часто используется при эндокардите, вызванном метициллин-чувствительным S. aureus и для профилактики перед кардиоторакальной, ортопедической, брюшной и тазовой операцией.

Цефалоспорины второго поколения и цефамицины. Цефалоспорины второго поколения являются активными против

• грамположительных кокков;
• определенных грамотрицательных бацилл.

Цефамицины активны против Видов Bacteriodes, включая B.fragilis

 Поскольку цефамицины являются активными против видов Bacteriodes, они могут использоваться, когда подозреваются анаэробы (например, при внутрибрюшном сепсисе, язвах при пролежнях и инфекциях стопы при диабете). Однако в некоторых медицинских центрах эти бациллы более не являются достоверно восприимчивыми к цефамицинам.

Цефалоспорины третьего поколения. Эти препараты являются активными против Haemophilus influenzae и некоторых энтеробактерий, которые не продуцируют ampC β-лактамазу или (5-лактамазу расширенного спектра.

У перорального цефиксима и цефтибутена наблюдается слабая активность против S. aureus и, если они назначаются при инфекциях кожи и мягких тканей, должно быть ограничение по инфекциям без осложнений, обусловленных стрептококками. У этих цефалоспоринов широкое клиническое использование, как и у цефалоспоринов 4-го поколения.

Цефалоспорины четвертого поколения. У цефалоспорина 4-го поколения цефепима наблюдается активность против:

• грамположительных кокков (подобно цефотаксиму);
• грамотрицательных бацилл (повышенная активность), включая P. aeruginosa (подобно цефтазидиму), К. pneumoniae и Е. coli, продуцирующих (5-лакгамазу расширенного спектра и энтеробактерии, ampC продуцирующие Enterobacter sp.

Цефалоспорины пятого поколения. Цефалоспорин 5-го поколения цефтобипрол является активным против метициллин-резистентного S. aureus.

Противопоказания

Цефалоспорины противопоказаны тем пациентам, у которых имеется на них аллергия или тем, у кого была анафилактическая реакция на пенициллин.

Назначение во время беременности и кормления грудью

При беременности цефалоспорины относятся к категории В (исследования на животных не выявляют риска, доказательства по исследованиям на людях являются неполными, или исследования на животных выявляют риск, а исследования на людях - нет).

Цефалоспорины проникают в грудное молоко и могут изменить флору кишечника младенца. Таким образом, назначение во время кормления грудью зачастую не одобряется.

Отрицательные явления

Существенные отрицательные явления включают в себя следующие:

• Реакции повышенной чувствительности (наиболее распространено).
• Диарея, спровоцированная Clostridium difficile.
• Лейкопения.
• Тромбоцитопения.
• Положительная проба Кумбса (хотя гемолитическая анемия крайне нехарактерна).

Реакции повышенной чувствительности -наиболее распространенные системные отрицательные явления; сыпь возникает чаще всего, но собственно крапивница, обусловленная IgE и анафилаксия - редкие явления.

Перекрестные реакции между цефалоспоринами и пенициллином - нехарактерное явление; цефалоспорины можно осторожно назначать пациентам с историей запоздалой аллергической реакции к пенициллину, если это необходимо. Однако цефалоспорины не должны назначаться тем пациентам, у которых была анафилактическая реакция на пенициллин. Могут появляться боль в месте внутримышечной инъекции и тромбофлебит после внутривенного назначения.

Цефамандол, цефоперазон и цефотетан могут вызывать реакцию, похожую на реакцию при дизульфираме, когда принимают этанол, что вызывает тошноту и рвоту. Цефамандол, цефоперазон и цефотетан могут повышать протромбиновое время PT/INR и РП, эффект, являющийся обратным по сравнению с таковым при применении витамина К.

Противопоказания

Для цефтриаксона имеются следующие противопоказания:

• Цефтриаксон внутривенно нельзя назначать параллельно с внутривенными растворами, содержащими Ca (включая непрерывные инфузионные введения с содержанием Ca, такие как парентеральное питание), новорожденным <28 дней, потому что осаждение соли цефтриаксон-Ca является риском. Имеются сведения о смертельных реакциях осадка цефтриаксон-Са в легких и почках новорожденных. В некоторых случаях использовались различные способы инфузионного введения, и цефтриаксон и содержащие
  Ca растворы давали в разное время. До настоящего времени нет доказательств о внутри-сосудистых или легочных осаждениях по другим пациентам, кроме новорожденных, которых лечат цефтриаксоном и внутривенными растворами, содержащими Ca. Однако, поскольку взаимодействие между цефтриаксоном и внутривенными растворами, содержащими Ca, теоретически возможно и среди других пациентов, не только новорожденных, то не следует смешивать цефтриаксон и внутривенные растворы, содержащие Ca, или назначать их с разницей по времени менее 48 ч (должно пройти время, равное 5 полураспадам цефтриаксона) - даже через разные линии вливания в разных местах -любому пациенту независимо от возраста. Нет никаких данных по потенциальному взаимодействию между цефтриаксоном и пероральными продуктами, содержащими Ca, или по взаимодействию между внутримышечным цефтриаксоном и продуктами, содержащими Ca (внутривенными или пероральными).

Пенициллины

Пенициллины являются бактерицидными с не вполне понятными механизмами действия, возможно, что происходит активизация аутолитических ферментов, которые разрушают клеточную стенку у некоторых бактерий. Часть бактерий продуцируют β-лактамазу, которая инактивирует препарат; этот эффект может быть заблокирован при добавлении ингибитора β-лактамазы (клавуланат, сульбактам или тазобактам).

Фармакокинетика

Пища не влияет на поглощение амоксициллина, но пенициллин G нужно принимать спустя 1 или 2 ч после еды. Амоксициллин в целом заменяет ампициллин при пероральном использовании, потому что амоксициллин абсорбируется лучше, меньше влияет на ЖКТ и может приниматься менее часто.

Пенициллин быстро распределяется во внеклеточной жидкости большинства тканей, особенно когда есть воспаление.

Все пенициллины, кроме нафциллина, выводятся с мочой и достигают высоких уровней в моче. Парентеральный пенициллин G выводится быстро (полураспад в сыворотке 0,5 ч), за исключением депонированных форм (бензатин или новокаиновая соль пенициллина G); эти формы предназначены только для глубокой внутримышечной инъекции и обеспечивают отложение в ткани, откуда и идет выделение в течение периода от нескольких часов до нескольких дней. Пенициллин бензатин достигает своего пикового уровня медленнее и обладает обычно более пролонгированным воздействием, чем пенициллин новокаина.

Показания для назначения

Препараты, аналогичные пенициллину G (включая пенициллин V), прежде всего используются против:

• грамположительных бактерий;
• некоторых грамотрицательных кокков (например, менингококков).

Небольшое число грамотрицательных бацилл также восприимчиво к большим парентеральным дозам пенициллина G. Большинство стафилококков, большинство Neisseria gonorrhoeae, многие анаэробные грамотрицательные бациллы и приблизительно 30% Н. influenza являются резистентными. Пенициллин G является препаратом выбора при сифилисе, а в комбинации с гентамицином при эндокардите, вызванном чувствительными энтерококками.

Пенициллин G бензатин доступен в качестве чистого пенициллина бензатина, а также смеси равного количества бензатина и пенициллина G новокаина и смеси 0,9 млн единиц бензатина и 0,3 млн единиц пенициллина G новокаина. Из этих 3 продуктов только чистый пенициллин бензатин рекомендуется для лечения сифилиса и предотвращения ревматической лихорадки. Эффективна ли смесь равных количеств при лечении сифилиса, неизвестно.

Амоксициллин и ампициллин. Эти препараты более активны против

• энтерококков,
• определенных грамотрицательных бацилл, таких как непродуцирующие β-лактамазу Н. influenzae, Е. coli и P. mirabiiis; вид Salmonella и вид Shigella sp

Добавление ингибитора β-лактамазы дает возможность использования против метициллин-чувствительных стафилококков, Н. influenzae, N. gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis, вида Bacteriodes, E. coli и К. pneumoniae. Ампициллин показан прежде всего при следующих инфекциях, как правило, вызываемых восприимчивыми грамотрицательными бактериями:

• инфекциях мочевыводящих путей,
• менингококковый менингит,
• билиарный сепсис,
• респираторные инфекции,
• менингит, обусловленный Listeria,
• энтерококковые инфекции,
• некоторые тифоидные лихорадки и тиф.

Пенициллиназа-резистентный пенициллин. Эти препараты применяются прежде всего против пенициллиназа-продуцирующего метициллин-восприимчивого 5. aureus.

Препараты также используются, чтобы лечить инфекции, обусловленные некоторыми S. pneumoniae, стрептококками группы А, и инфекции, обусловленные метициллин-чувствительными коагулаза-отрицательными стафилококками.

Пенициллины широкого спектра (антипсевдомонадные). У этих препаратов наблюдается активность против:

• бактерий, восприимчивых к ампициллину;
• некоторых штаммов Enterobacter spp. и Serratia spp.;
• многих штаммов P. aeruginosa.

Тикарциллин менее активен против энтерококков, чем пиперациллин. Добавление ингибитора β-лактамазы увеличивает активность против продуцирующих β-лактамазу метициллин-чувствительных S. aureus, Е. coli, К. pneumoniae, Н. influenzae и грамотрицательных анаэробных бацилл, но не против грамотрицательных бацилл, которые продуцируют ampC β-лактамазу и могут только частично подавлять расширенный спектр β-лактамазы, продуцируемый некоторыми К. pneumoniae, Е. coli и другими энтеробактериями. Пенициллины широкого спектра проявляют совместные действия с аминогликозидами и обычно используются с этим классом для лечения инфекций, вызываемых Р. aeruginosa.

Противопоказания

Пенициллины противопоказаны тем пациентам, у которых на них тяжелые аллергические реакции.

Назначение во время беременности и кормления грудью

При беременности пенициллин относится к категории В (исследования на животных не выявляют никакого риска, а доказательства по назначению среди людей являются неполными, или исследования на животных выявляют определенный риск,а исследования на человеке -нет).

Пенициллины проникают в грудное молоко в небольших количествах. Их назначение обычно считают совместимым с кормлением грудью.

Отрицательные явления

Отрицательные явления включают аллергические реакции, включая сыпь (наиболее распространенное явление).

Другие отрицательные воздействия встречаются реже.

Аллергия. К большинству отрицательных явлений относятся аллергические реакции:

• немедленные реакции: анафилаксия (которая может вызвать смерть в течение нескольких минут), крапивница и ангионевротический отек (в 1-5 случаях на 10 000 инъекций), и смерть (приблизительно в 0,3 случаев на 10 000 инъекций);
• замедленные реакции (до 8% пациентов): сывороточная болезнь, сыпь (например, пятнистая, папулезная, кореподобная) и эксфолиативный дерматит (который обычно появляется после 7-10 дней терапии).

Большинство пациентов, которые говорят об аллергической реакции на пенициллин, не реагируют на последующее введение пенициллина. Хотя и в малой степени, риск аллергической реакции приблизительно в 10 раз выше для тех пациентов, у которых была предыдущая аллергическая реакция. Многие пациенты говорят о неблагоприятных реакциях на пенициллин, которые не являются в действительности аллергическими (например, отрицательное воздействие на ЖКТ, неспецифические симптомы).

Если у пациентов наблюдается неопределенная или непоследовательная история аллергии на пенициллин, а назначение альтернативных антибиотиков не является эффективным или удобным, можно провести кожную пробу. Десенсибилизацию можно предпринять у пациентов с положительной кожной пробой, если нет никакой альтернативы препарату типа пенициллин. Однако пациентам с историей анафилаксии к пенициллину нельзя снова назначать (3-лактам (включая параметры, необходимые для проведения кожной пробы), кроме крайне редких обстоятельств, когда нельзя найти никакой замены. В таких случаях требуются особая предосторожность и режимы десенсибилизации.

Сыпь. Сыпь чаще встречается при приеме ампициллина и амоксициллина, чем при приеме других пенициллинов. У пациентов с инфекционным мононуклеозом часто развивается неаллергическая сыпь, как правило, пятнистопапуллезная, обычно начинающаяся между 4 и 7 днями лечения.

Другие отрицательные явления. Пенициллин может также вызывать следующие явления:

• Токсические поражения ЦНС (например, приступы судорог), если дозы высокие, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.
• Нефрит.
• Диарея, обусловленная С. difficile (псевдомембранозный колит).
• Гемолитическая анемия при положительной пробе Кумбса.
• Лейкопения.
• Тромбоцитопения.

Лейкопения чаще всего проявляется при приеме нафциллина. Любой пенициллин, используемый в очень высоких внутривенных дозах, может вмешиваться в функцию тромбоцитов и вызывать кровотечение, но тикарциллин является наиболее распространенной причиной, особенно среди пациентов с почечной недостаточностью.

Другие отрицательные явления включают в себя боль в месте внутримышечной инъекции, тромбофлебит, когда одно и то же место неоднократно задействовано при внутривенных инъекциях, и при назначении пероральных растворов, нарушения ЖКТ. Изредка язык становится черным из-за раздражения поверхности языка и кератинизации поверхностных слоев, что обычно происходит тогда, когда используются пероральные составы. Тикарциллин в больших дозах может вызвать перегрузку натрием, потому что тикарциллин является двунатриевой солью.Тикарциллин может также вызывать метаболический алкалоз вследствие гипокалиемии, т.к. большое количество непоглощаемого аниона в почечных канальцах изменяет выделение иона Н+и приводит к потере К+.

Расчет дозировки

Поскольку пенициллины, кроме нафциллина, достигают высоких уровней в моче, дозы следует уменьшать для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Пробенецид подавляет секрецию почечных канальцев для многих пенициллинов, повышая уровни в крови. Он иногда назначается, чтобы поддержать высокие уровни в крови.

Другие в-лактамы

Карбапенемы являются парентеральными бактерицидными антибиотиками, обладающими чрезвычайно широким спектром. Они активны против:

• Н. influenzae,
• Анаэробов.
• Большинства энтеробактерий (включая те, которые продуцируют ampC β-лактамазу и β-лактамазу расширенного спектра, хотя у Р. mirabilis есть тенденция к более высокому MIC при приеме имипенема).
• Метициллин-чувствительных стафилококков и стрептококков, включая S. pneumoniae.

Большинство штаммов Enterococcus faecalis и многие P. aeruginosa включая микроорганизмы, резистентные к пенициллинам широкого спектра и цефалоспоринам, являются восприимчивыми к имипенему, меропенему и дорипенему, но резистентны к эртапенему. Карбапенемы активны синергично с аминогликозидами против P. aeruginosa. E.faeciuma метициллин-резистентные стафилококки являются стойкими.

Многие резистентные к большому количеству препаратов внутрибольничные бактерии восприимчивы только к карбапенемам. Однако расширенное использование карбапенемов привело к повышению резистентности к ним.

Имипенем и меропенем проникают в ЦСЖ, когда наблюдается воспаление мягких мозговых оболочек. Меропенем назначается при грамотрицательном бациллярном менингите; имипенем не назначается при менингите, потому что это может вызвать приступ судорог. Большинство таких приступов встречается у тех пациентов, у которых есть отклонения по ЦНС или почечная недостаточность и у тех, кому назначают неуместно большие дозы.

Азтреонам - парентеральный бактерицидный антибиотик; активен также, как и цефтазидим, против:

• энтеробактерии, которые не продуцируют ampC β-лактамазу или β-лактамазу расширенного спектра,
• P. aeruginosa.

Азтреонам не активен против анаэробов. Грамположительные бактерии являются резистентными к азтреонаму (в отличие от це-фалоспоринов). Азтреонам действует синергистически с аминогликозидами. Поскольку метаболические продукты азтреонама отличаются от продуктов других β-лактамов, перекрестная аллергия маловероятна. Таким образом, азтреонам назначается, главным образом при тяжелых аэробных грамотрицательных бациллярных инфекциях, включая менингит, у пациентов с тяжелой аллергией на β-лактам, которым, однако, требуется терапевтическое лечение при помощи β-лактама.

Другие антибиотики добавляются, чтобы подавить грамположительные кокки и анаэробы. Доза уменьшается при почечной недостаточности.