Бактерии и антибактериальные препараты

Большинство бактерий живут вне клеток микроорганизма. Некоторые бактерии (например, Salmonella typhi; Neisseria gonorrhoeae; Legionella, Mycobacterium, Chlamydia и вид Chlamydophila) предпочитают обитать и размножаться внутриклеточно. Некоторые бактерии, такие как хламидии и риккетсии, являются облигатными внутриклеточными патогенными микроорганизмами (т.е. способными расти, размножаться и вызывать заболевание только в пределах клеток хозяина). Другие (например, Salmonella typhi, вид Brucella sp, Francisella tularensis, N. gonorrhoeae, N. meningitidis, Legionella и виды Listeria, Mycobacterium tuberculosis) являются факультативными внутриклеточными болезнетворными микроорганизмами.

Многие бактерии присутствуют у человека в качестве нормальной флоры, часто в больших количествах и во многих областях (например, в ЖКТ). Только некоторые разновидности бактерий являются абсолютно болезнетворными для человека.

Бактерии классифицируются по следующим критериям.

Морфология. Бактерии могут быть цилиндрическими (бациллы), сферическими (кокки) или спиральными (спирохеты). Отдельные кокки, многие бациллы и большинство спирохет подвижны.

Окрашивание. Наиболее распространенное окрашивание для общей идентификации бактерий - окраска по Граму. Грамположительные бактерии удерживают краситель кристалл виолет (дающий темно-синий цвет) после фиксации йодом и обесцвечивания спиртом; а грамотрицательные бактерии не сохраняют. У грамотрицательных бактерий есть дополнительная внешняя оболочка, содержащая липополисахарид (эндотоксин), что увеличивает вирулентность этих бактерий.

Окраска по Цилю-Нельсену (кислотостойкая окраска) используется, чтобы идентифицировать главным образом микобактерии, особенно М. tuberculosis. Такая окраска может идентифицировать также вид Nocardia. Карболфуксин применяется при высокой температуре, что сопровождается деколонизацией с соляной кислотой и этанолом, с последующим контрастным окрашиванием синим метиленом.

Инкапсуляция. Некоторые бактерии заключены в капсулы; для части из них (например, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) капсула помогает защищаться от поглощения фагоцитами. Инкапсуляция увеличивает бактериальную вирулентность.

Потребности в кислороде. Аэробным бактериям (облигатные аэробы) требуется О₂ для продуцирования энергии и роста в культуре. Они продуцируют энергию, используя аэробное клеточное дыхание.

Анаэробным бактериям (облигатные анаэробы) не требуется О₂, и они не растут в культуре, если воздух присутствует. Они продуцируют энергию, используя ферментацию или анаэробное дыхание. Анаэробные бактерии распространены в ЖКТ, влагалище, зубных щелях и ранах, когда кровоснабжение ослаблено.

Факультативные бактерии могут вырасти с или без О₂. Они продуцируют энергию ферментацией или анаэробным дыханием, когда О₂ отсутствует и аэробным клеточным дыханием, когда O₂ присутствует. Микроаэрофильные бактерии предпочитают уменьшенное напряжение О₂ (например, 2-10%). Хламидии являются внутриклеточными паразитами, которые берут энергию из клетки-хозяина и не продуцируют ее самостоятельно.

Обзор антибактериальных препаратов

Антибактериальные препараты получают из бактерий или плесневых грибов или синтезируют de novo. Технически слово «антибиотик» относится только к антибактериальным препаратам, полученным из бактерий или плесневых грибов, но часто (включая информацию по данному Руководству) используется синонимично с выражением «антибактериальный препарат».

У антибиотиков много механизмов действия, включая подавление синтеза клеточной стенки, активацию ферментов, которые разрушают клеточную стенку, увеличивая проницаемость клеточной мембраны, и оказывают влияние на синтез протеинов и метаболизм нуклеиновой кислоты.

Антибиотики иногда взаимодействуют с другими препаратами, повышая или понижая их уровни в сыворотке путем увеличения или уменьшения их метаболизма, а также за счет иных механизмов. Наиболее клинически важные взаимодействия имеют препараты с низким терапевтическим соотношением (т.е. когда токсические уровни близки к терапевтическим). Интересно, что некоторые лекарства могут увеличивать или уменьшать содержание антибиотиков в крови и других биологических жидкостях.

Многие антибиотики химически связаны между собой и группируются по классам. Хотя препараты в пределах каждого класса имеют структурные и функциональные общие черты, у них часто различная фармакология и спектры активности.

Выбор и использование антибиотиков

Антибиотики должны использоваться только в том случае, если клинические или лабораторные данные свидетельствуют о бактериальной инфекции. Назначение при вирусном заболевании или лихорадке неопределенного характера не рекомендуется, оно предполагает развитие осложнений у пациентов без какого-либо положительного воздействия и способствует формированию бактериальной устойчивости. Определенные бактериальные инфекции (например, абсцессы, инфекции, обусловленные инородными телами) требуют хирургического вмешательства и не могут быть излечены одними только антибиотиками.

Спектр активности. Анализы посева и восприимчивости к антибиотикам важны для отбора препарата при тяжелых инфекциях. Однако лечение зачастую должно начинаться прежде, чем будут доступны результаты посева. Это требует выбора препарата с опорой на наиболее вероятные патогенные микроорганизмы (эмпирический отбор антибиотиков). Желательно использовать препараты с самым узким спектром активности, которые могут контролировать инфекцию. Для эмпирического лечения тяжелых инфекций, которые могут быть связаны с одним из нескольких болезнетворных микроорганизмов (например, лихорадка у пациентов с нейтропенией) или которые могут быть вызваны множественными болезнетворными микроорганизмами (например, полимикробная анаэробная инфекция), желателен широкий спектр активности. Наиболее вероятные патогенные микроорганизмы и их чувствительность к антибиотикам изменяются согласно географическому местоположению (в городах или даже в больнице) и могут меняться от месяца к месяцу.

При тяжелых инфекциях часто необходимы комбинации антибиотиков, потому что могут присутствовать многие виды бактерий или поскольку комбинации действуют синергично против отдельных видов бактерий. Синергизм обычно определяется как более быстрое и полное антибактериальное действие при комбинации антибиотиков, чем при использовании только одного антибиотика. Общий пример -антибиотик, разрушающий клеточную стенку бактерий (например, β-лактам, ванкомицин) плюс аминогликозид.

Эффективность. В естественных условиях эффективность антибиотика зависит от множества факторов, включая следующие:

• фармакокинетика (например, абсорбция, распределение, концентрация в жидкостях и тканях, связывание с белками, уровень метаболизма или секреции);
• фармакодинамика (т.е. время антибактериального воздействия, обусловленное уровнями препарата в крови и на месте инфекции);
• лекарственные взаимодействия или ингибирующие вещества;
• защитные механизмы хозяина;
• бактерицидная активность in vitro, что особенно важно в случае труднодоступное очага инфекции (например, при менингите или эндокардите) или снижении резистентности макроорганизма (например, у пациентов с нейтропенией или других пациентов с ослабленным иммунитетом).

Бактерицидные препараты убивают бактерии in vitro. Бактериостатические препараты замедляют или останавливают рост бактерий in vitro. Эти определения не являются абсолютными; бактериостатические препараты могут убить некоторые бактерии, а бактерицидные могут не убить все бактерии in vitro. Более точные количественные методы идентифицируют минимальную концентрацию in vitro, при которой антибиотик может затормозить рост (минимальная подавляющая концентрация или MIC) или убить бактерию (минимальная бактерицидная концентрация или МВС).

Преобладающие детерминанты бактериологического ответа на антибиотики - время, когда уровни антибиотика в крови превышают MIC (временная зависимость) или пиковый уровень в крови относительно к MIC (зависимость от концентрации).

(3-лактамы и ванкомицин показывают бактерицидную активность с временной зависимостью. Увеличение их концентрации выше MIC не увеличивает бактерицидную деятельность. Кроме того, поскольку нет никакой или проявляется очень краткосрочная остаточная ин-гибиция бактериального роста после того, как концентрации падают ниже MIC (постантибиотический эффект или РАЕ), β-лактамы и ванкомицин эффективны чаще всего, когда уровни свободного препарата в сыворотке (препарат, не связанный с белком сыворотки) превышают MIC в течение >50% времени. Поскольку у цефтриаксона длительный период полувыведения из сыворотки, то свободные уровни в сыворотке превышают MIC по очень восприимчивым болезнетворным микроорганизмам в течение всего 24-часового интервала дозирования. Однако при β-лактамах, у которых полувыведение из сыворотки <2 ч, требуется частое дозирование или непрерывная инфузия. При применении ванкомицина его уровни должны поддерживаться по крайней мере в пределах 10-15 мг/мл.

Аминогликозиды, фторхинолоны и даптомицин показывают зависимую от концентрации бактерицидную активность. Увеличение их концентраций от уровней немного выше MIC к уровням намного выше MIC увеличивает их темп бактерицидной активности и уменьшает бактериальную нагрузку. Кроме того, если концентрации превышают MIC даже краткосрочно, у аминогликозидов и у фторхинолонов имеется постантибиотический эффект на остаточные бактерии; продолжительность постантибиотического эффекта также зависит от концентрации. Если постантибиотический эффект продолжительный, уровни препарата могут быть ниже MIC в течение длительных периодов без потери эффективности, что позволяет менее частое дозирование. Следовательно, аминоглигозиды и фторхинолоны являются обычно самыми эффективными как интермиттирующие болюсы, которые достигают пиковых свободных уровней в сыворотке с превышением >10 раз MIC бактерий.

Способ введения антибиотиков (маршрутизация). Для многих антибиотиков пероральный прием приводит к созданию терапевтических уровней в крови почти так же быстро, как и при внутривенном назначении. Однако внутривенное назначение предпочтительно при следующих обстоятельствах:

• Пероральные антибиотики не переносятся (например, из-за рвоты).
• Пероральные антибиотики не могут абсорбироваться (например, из-за плохой абсорбции после кишечной операции).
• Перистальтика кишечника нарушена (например, из-за использования опиата).
• Нет перорального препарата (например, аминогликозиды).
• Пациенты в критическом состоянии, возможно нарушение кровоснабжения ЖКТ.

Конкретные популяции. Возможные дозы и схемы приема антибиотиков должны подбираться в соответствии с категорией лиц, нуждающихся в таком лечении:

• младенцы,
• пожилые,
• пациенты с почечной недостаточностью,
• пациенты с печеночной недостаточностью (обычно цефоперазон, цефтриаксон, хлорамфеникол, клиндамицин, метронидазол, нафциллин, рифабутин и рифампин).

Беременность и кормление грудью влияют на выбор антибиотика. Пенициллин, цефалоспорины и эритомицин - среди самых безопасных антибиотиков во время беременности; тетрациклины противопоказаны. Большинство антибиотиков достигает достаточных концентраций в грудном молоке, чтобы оказать влияние на ребенка при кормлении грудным молоком, что иногда служит противопоказанием для их использования среди женщин, кормящих грудью.

Продолжительность лечения. Прием антибиотиков следует продолжать до тех пор, пока не исчезнут объективные доказательства системной инфекции (например, лихорадка, симптомы, отклонения по лабораторным результатам) в течение нескольких дней. При некоторых инфекциях (например, эндокардит, туберкулез, остеомиелит) прием антибиотиков продолжают в течение многих недель или месяцев, чтобы предотвратить рецидив.

Осложнения. Осложнения после лечения антибиотиком включают суперинфекцию устойчивыми бактериями или грибами, а также отрицательные воздействия на кожу, почки, ЖКТ и нежелательные явления гематологического характера. Отрицательные воздействия часто требуют прекращения приема препарата, являющегося причиной этих явлений и замены другим антибиотиком, к которому бактерии восприимчивы; иногда нет никаких альтернатив.

Резистентность к антибиотику

Резистентность к антибиотику может быть врожденной для определенных разновидностей бактерий и приобретенной посредством мутации или получения генов резистентности к антибиотикам от другого микроорганизма. Различные механизмы резистентности закодированы этими генами. Гены резистентности могут передаваться между 2 бактериальными клетками следующими путями:

• Трансформация (заимствование чистой ДИК от другого организма).
• Трансдукция (инфекция бактериофагом),
• Конъюгация (обмен генетическим материалом в форме либо плазмид, которые являются частями независимо воспроизводимой внехромосомной ДНК, либо транспозонов, которые являются подвижными частями хромосомной ДНК) плазмид и транспозонов, которые могут быстро распространить гены резистентности.

Использование антибиотиков в основном устраняет нерезистентные бактерии, увеличивая пропорцию стойких бактерий, которые остаются. Такой эффект применение антибиотиков оказывает не только на патогенные бактерии, но также и на нормальную флору; резистентная нормальная флора может стать резервуаром для генов резистентности, которые передаются патогенным микроорганизмам.