Лекарственные повреждения печени

Заболевание печени может оказывать комплексный эффект на клиренс лекарственного препарата, биотрансформацию и фармакокинетику биогенетические факторы включают изменении и кишечной всасываемости, плазменном связывании с белками, пропорции печеночной экскреции, печеночном кровотоке, портоситемном шунтировании, экскреции желчи, энтерогепатической циркуляции и почечном клиренсе. Иногда эти изменения повышают уровни биодоступности препаратов, что приводит к токсическим эффектам терапевтических доз лекарственных препаратов. Тем не менее дозы и эффекты отдельных лекарственных препаратов непредсказуемы.

Клинические эффекты могут варьировать вне зависимости от биодоступности, особенно при хронических заболеваниях печени:например,церебральная чувствительность к опиоидам и седативным препаратам часто повышена у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Следовательно, как оказалось, малые дозы таких лекарств, назначаемые этим пациентам, могут провоцировать развитие энцефалопатии. Механизм этого эффекта, вероятно, включает изменения чувствительности церебральных рецепторов к действию лекарств.

Побочные эффекты лекарств не кажутся более вероятными у пациентов с тяжелыми заболеванием печени; тем не менее у таких пациентов они могут быть выражены сильнее.

Многие препараты (например, статины) обычно вызывают асимптоматическое повышение ферментов печени (АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы). Однако клинически значимое повреждение печени (например, наличие желтухи, болей в брюшной полости или зуда) или нарушение функции печени, - т.е. вызванное применением лекарства нарушение синтеза белков (например, при удлиненном ПВ или с наличием гипоальбуминемии), редки

Термин лекарственное поражение печени может использоваться как при клинически выраженном, так и асимптомном повреждении печени. Сюда также относят повреждения, вызванные лечебными травами, растениями и биологическими добавками.

Патофизиология

Патофизиология лекарственных поражений печени варьирует в зависимости от принимаемого пациентом препарата (или другого гепатотоксина) и во многих случаях не полностью понята. Механизм лекарственных повреждений печени включает ковалентное связывание лекарства с клеточными белками, что приводит к иммунному повреждению, ингибированию метаболических путей клетки, блокаде помп клеточного транспорта, появлению апоптоза и вмешательству в митохондриальную функцию.

В целом следующие факторы повышают риск развития лекарственных поражений печени:

• возраст более или равный 18 годам,
• ожирение,
• беременность,
• сопутствующее употребление алкоголя, »генетический полиморфизм (все более распознаваемый).

Формы повреждения печени

Лекарственные поражения печени могут быть предсказуемыми (когда они развиваются вскоре после введения препарата и дозозависимы) или непредсказуемыми (когда повреждение возникает после латентного периода и не имеет связи с дозой). Предсказуемые лекарственные поражения печени - обычная причина острой желтухи и острой печеночной недостаточности в США. Непредсказуемые лекарственные поражения печени - это редкая причина тяжелых повреждений печени. О субклинических лекарственных поражениях печени может не сообщаться.

Согласно биохимическим изменениям в основном выделяют 3 типа повреждения печени:

• Гепатоцеллюлярный: гепатоцеллюлярная гепатотоксичность в основном проявляется недомоганием и болями в правом верхнем квадранте живота. Гипербилирубинемия в данной ситуации расценивается как проявление гепатоцеллюлярной желтухи и, в соответствии с законом Хай (Hy's law), ассоциируется с 50%-ным риском летального исхода. Если гепатоцеллюлярная печеночная патология сопровождается желтухой, нарушением синтетической функции печени, энцефалопатией, шансы на спонтанное выздоровление низки, и необходимо рассматривать возможность пересадки печени. Такой тип повреждения может возникнуть при применении ацетамифена и изониазида.
• Холестатический: холестатическая гепатотоксичность характеризуется развитием зуда и желтухи. Обычно такой тип повреждения менее серьезен, чем тяжелые гепатоцеллюлярные синдромы, однако выздоровление может быть длительным. Вещества, которые могут приводить к такому типу повреждения печени, включают амоксициллин/клавулановую кислоту и хлорпромазин. В редких случаях холестатическая гепатотоксичность может привес к хроническому заболеванию печени и развитию синдрома исчезающих желчных протоков (прогрессирующей деструкции внутрипеченочных желчных протоков).
• Смешанный: в такой ситуации в лабораторных показателей нет доминирующего повышения ни аминотрансфераз, ни щелочной фосфатазы. Клинические симптомы также могут быть смешанными. Такие препараты, как фенитоин, могут вызывать такой тип поражения.

Диагноз

• Идентификация характерных сочетаний лабораторных изменений.
• Исключение других причин.

Клиническая картина широко варьирует, начиная с отсутствия или наличия неспецифических симптомов (например, недомогания, тошноты, анорексии) до желтухи, нарушения синтетической функции печени и энцефалопатии. Раннее выявление лекарственного поражения печени улучшает прогноз.

Идентификация потенциального гепатотоксина и изменений в печеночных тестах, которые характерны для данного вещества (его сигнатура), делает диагноз вероятным.

Поскольку не существует подтверждающих диагностических тестов, необходимо исключить другие причины заболевания печени, особенно вирусную, билиарную, алкогольную, аутоиммунную и метаболические нарушения. Повторного назначения вызвавшего лекарственную реакцию препарата с целью подтверждения диагноза необходимо избегать. О предположительных случаях лекарственного повреждения печени необходимо сообщать в соответствующие регуляторные органы, в США - в MedWatch (программу FDA о побочных действиях препаратов).

Лечение

• Ранняя отмена препарата.

Ведение пациентов предполагает как можно раннюю отмену вызвавшего токсичность препарата, что очень важно, поскольку обычно приводит к выздоровлению. В тяжелых случаях показана консультация со специалистом, особенно если у пациента имеется гепатоцеллюлярная желтуха и признаки нарушения функции печени, поскольку может потребоваться трансплантация органа. Антидоты при лекарственных поражениях печени доступны только для некоторых гепатотоксинов; такие антидоты включают N-ацетилцистеин при ацетаминофеновой токсичности или силимарин или пенициллин при отравлении фаллоидами аманитов.

Профилактика

Попытки избежать лекарственной гепатотоксичности начались с момента развития фармацевтики, хотя очевидная безопасность лекарств, показанная в маленьких доклинических исследованиях, не давала уверенности в надежности препарата при широком использовании. Постмаркетинговое наблюдение, хотя и часто добровольное в США, может привлечь    внимание к потенциально гепатотоксичным препаратам. Рутинное мониторирование печеночных ферментов не показывает увеличения частоты гепатотоксичности. Использование фармакогеномики может позволить минимизировать применение препарата и избежать потенциальной токсичности у чувствительных к данному веществу пациентов.