Лабораторные исследования печени и желчного пузыря

• определение нарушения функции печени,
• оценка тяжести повреждения печени,
• мониторирование течения заболевания печени и ответа на лечение,
• уточнение диагноза.

Многие биохимические анализы и показатели, отражающие выделительную функцию, носят название функциональных тестов печени. Тем не менее часть этих показателей в большей степени отражает количество ферментов, попадающее в кровоток (например, аминотрансферазы из поврежденных клеток печени, щелочная фосфатаза при холестазе). Только определенные тесты действительно позволяют оценить функцию печени, определяя гепатобилиарную экскрецию (например, билирубина) или синтетическую способность печени (например, ПВ или MHO; альбумин).

Наиболее полезными являются тесты скрининга различных заболеваний печени - это уровень аминотрансфераз сыворотки (наиболее часто исследуемые показатели среди функциональных печеночных тестов), билирубин и щелочная фосфатаза. Определенные схемы биохимических нарушений помогают в дифференцировании гепатоцеллюлярной патологии и нарушений желчной экскреции. Тесты для диагностики вирусных гепатитов, воспаления печени или иммунной диерегуляции включают серологические тесты определения маркеров вирусов гепатита и измерение иммуноглобулинов, антител и аутоантител.

Исследование повреждения печени

Аминотрансферазы. Аланиновая аминотрансфераза (АЛТ) и аспарагиновая аминотрансфераза (ACT) высвобождаются из поврежденных клеток; таким образом, эти ферменты являются чувствительными индикаторами повреждения печени. Достаточно высокий уровень (>500 МЕ/л; нормальный показатель <40 МЕ/л), что указывает на острый гепатоцеллюлярный некроз, который обычно возникает в следующих ситуациях:

• острый вирусный гепатит,
• гепатит, вызванный токсинами или лекарственными препаратами,
• ишемический гепатит или инфаркт печени.

Высокие уровни обычно сохраняются в течение нескольких дней или при вирусном гепатите - недель. Уровень повышения может не отражать степень повреждения печени. Последовательные измерения лучше отражают тяжесть и прогноз, чем единичное исследование. Снижение сывороточных трансаминаз свидетельствует о выздоровлении за исключением тех случаев, когда это происходит параллельно с повышением уровня билирубина, ПВ или MHO, что свидетельствует в пользу фульминантной печеночной недостаточности с развитием феномена ускользания ферментов.

Уровни аминотрансфераз также значительно повышены в следующих ситуациях:

• обострение аутоиммунного гепатита,
• реактивация хронического гепатита В,
• острый синдром Бадца-Киари,
• острая жировая печень беременных,
• пассаж камня по общему желчному протоку.

Умеренное повышение уровней АЛТ и ACT (300-500 МЕ/л) сохраняется при хронических заболеваниях печени (например, при хроническом вирусном и алкогольном гепатите), при билиарной обструкции, за исключением отхождения камня через общий желчный проток, что может вызвать преходящее заметное повышение уровня ферментов, иногда до уровня тысяч МЕ/л.

Незначительное повышение (<300 МЕ/л) - неспецифично и часто наблюдается при таких заболеваниях, как:

• вирусный цирроз печени,
• неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП),
• холестатические заболевания печени,
• гепатоцеллюлярный рак.

Уровни аминотрансфераз могут быть нормальными при некоторых болезнях печени, таких как:

• гемохроматоз,
• повреждения печени, вызванные примене-ним метотрексата или амиодарона,
• хронический гепатитС,
• НАЖБП.

Повышение уровня АЛТ некоторым образом специфично для заболеваний печени. При большинстве заболеваний печени соотношение ACT к АЛТ <1.Тем не менее при заболеваниях печени, связанных с алкоголем, характерно соотношение > 2, т. к. у алкоголиков имеет место дефицит пиридоксаль-5-фосфата, который требуется для синтеза АЛТ, но менее важен для синтеза ACT. Это объясняет, почему данные показатели бывают у этих пациентов низкими (<300 МЕ/л).

Лактат дегидрогеназа. ЛДГ обычно не включается в рутинные анализы, ее присутствие в других органах делает ее нечувствительной и неспецифичной для повреждения печени. Обычно уровень ЛДГ повышен при ишемическом гепатите и раках, широко инфильтрирующих в печень.

Исследования для исключения холестаза

Билирубин. Билирубин, пигмент желчи, продуцируется при разрушении белков гема, в основном - гема гемоглобина стареющих красных клеток крови. Неконъюгированный билирубин нерастворим в воде и, таким образом, не может выводиться с мочой; большая его часть связывается с альбумином в плазме. Билирубин конъюгируется в печени с глюкуроновой кислотой для формирования водорастворимого билирубин диглюкуронида. Затем конъюгированный билирубин выводится через желчные пути в 12-перстную кишку, где метаболизируется в уробилиногены (некоторые из которых всасываются и ресекретируются в желчь), а затем в уробилины оранжевого цвета (большинство из которых выделяется с фекалиями). Эти желчные пигменты придают стулу типичный цвет.

Гипербилирубинемия возникает вследствие:

• увеличенной продукции билирубина,
• снижения печеночного захвата или конъюгации,
• снижения экскреции билирубина.

Обычно общий билирубин в основном представлен неконъюгированной фракцией с показателями <1,2 мг/дл (<20 мкмол/л). Фракционные измерения оценивают пропорцию конъюгированного билирубина (т.е. прямого, называемого так из-за того, что он измеряется напрямую без использования растворителей). Фракционность наиболее полезна при оценке неонатальной желтухи и для понимания причины повышенного уровня билирубина при остальных нормальных печеночных тестах, что дает основания предполагать, что причина - не в гепатобилиарной дисфункции.

Неконъюгированная гипербилирубинемия непрямая фракция билирубина >85% отражает повышение продукции билирубина или нарушение захвата печеный или конъюгации (например, при синдроме Жильбера).

Конъюгрованная гипербилирубинемия (прямая фракция билирубина >50%) возникает при снижении образования желчи или ее экскреции (холестаз). При наличии других нарушений в печеночных тестах высокий уровень билирубина указывает на гепатоцеллюлярную дисфункцию. Сывороточный билирубин в какой-то степени нечувствителен к печеночной дисфункции.

Билирубинурия означает наличие конъюгированного билирубина в моче; он попадает в мочу, т. к. его уровень в крови значительно повышен, что указывает на тяжелую патологию. Билирубинурия может определяться у постели пациента с помощью коммерческих тестовых мочевых полосок при остром вирусном гепатите или других гепатобилиарных заболеваниях, даже до появления желтухи. Тем не менее точность таких тестов ограниченна. Результаты могут оказаться ложноотрицательными при хранении образца мочи длительное время, при приеме витамина С, или если моча содержит нитраты. Подобно этому повышение уровня уробилиногена неспецифично и нечувствительно.

Щелочная фосфатаза. Повышенный уровень этого фермента гепатоцитов предполагает холестаз. Результаты могут быть неспецифичны, поскольку щелочная фосфатаза состоит из различных изоферментов и имеет широкое внепеченочное распространение (например, в плаценте, тонком кишечнике, крови, почках, и, в частности, в костях).

Уровень щелочной фосфатазы повышается > 4 норм в течение 1-2 дней после появления билиарной обструкции, вне зависимости от области ее появления. Повышение до 3 норм обычно происходит при многих заболеваниях печени, включая:

• гепатит,
• цирроз,
• объемные образования (например, карцинома),
• инфильтративные процессы (например, амилоидоз, саркоидоз, туберкулез, метастазы, абсцессы),
• сифилитический гепатит (ЩФ может быть диспропорционально повышена по сравнению с обычными изменениями в других печеночных показателях).

Изолированное повышение может сопровождать:

• очаговую патологию в печени,
• частичную или периодическую обструкцию желчевыводящих протоков (например, камень, стриктура, холангиокарцинома),
• сифилитческий гепатит,
• редкую инфильтративную патологию. Изолированное повышение также происходит при отсутствии очевидной печеночной или билиарной патологии, как в следующих случаях:
• некоторые типы рака без вовлечения печени (например, бронхогенная карцинома, ходжинская лимфома, почечноклеточная карцинома);
• после приема жирного мяса;
• при беременности (т. к. фермент образуется в плаценте);
• дети и подростки, все еще растущие;
• при хронической почечной недостаточности (т. к. фермент образуется в кишечнике и костях).

Уровни углютамил транспептидазы или 5-нуклеотидазы, которая более специфична для печени, позволяют дифференцировать печеночные или внепеченочные источники щелочной фосфатазы лучше, чем ее фракционирование, которое технически более сложно. Также в целом у асимптоматичных пожилых людей повышение ЩФ обычно связано с костями (например, при болезни Педжета) и не требует дальнейших исследований печени 5-нуклеотидаза. повышение уровня этого фермента так же чувствительно, как у щелочной фосфатазы, для выявления холестаза и билиарной обструкции, но более специфично, почти всегда указывая на гепатобилиарную дисфункцию. Поскольку уровни ЩФ и 5-нуклеодазы не всегда коррелируют, один показатель может быть нормален, а другой повышен γ-глютамилтранспептидаза (ГГТ). Уровень этого фермента повышается при гепатобилиарной дисфункции, особенно при холестазе, и свободно коррелирует с уровнями АЛТ и 5нуклеотидазой. Уровни не повышаются при патологии костей, в период детства или во время беременности. Тем не менее алкоголь или определенные препараты (например, некоторые антиконвульсанты, варфарин) могут индуцировать печеночные микросомальные (цитохром Р-450) ферментиы, значительно повышая уровень ГГТ и, таким образом, ограничивают ее специфичность.

Исследования синтетической способности печени

ПВ и MHO. ПВ может выражаться во времени (сек) или, что предпочтительно, как отношение измеренного ПВ у пациента к контрольному лабораторному значению (MHO). MHO более точно, чем ПВ мониторирует антикоагуляцию. MHO и ПВ - это точные меры измерения способности печени синтезировать фибриноген и зависимые от витамина К коагулирующие факторы: факторы II, V, VII и X. Изменения могут произойти быстро, т. к. некоторые из коагулирующих факторов имеют короткий биологический период полураспада (например, 6 час для фактора VII). Аномалии, указывающие на тяжелую гепатоцеллюлярную дисфункцию, угрожающий признак риска развития острой печеночной патологии. При хронических заболеваниях печени повышение MHO или ПВ указывает на прогрессию печеночной недостаточности. Уровни MHO или ПВ не повышаются при умеренной гепатоцеллюлярной дисфункции и часто нормальны при циррозе.

Удлиненное ПВ и измененное MHO могут возникать в результате нарушений коагуляции как в случае коагулопатии потребления, так и дефицита витамина К. Мальабсорбция жиров, как при холестазе, может вызывать дефицит витамина К. При хроническом холестазе выраженная гепатоцеллюлярная дисфункция может быть исключена, если замещение витамином К (10 мг подкожно) корректирует ПВ > на 30% в течение 24 час.

Сывороточные белки. Большинство сывороточных белков синтезируются гепатоцитами, включая а-ирглобулины, альбумин и большинство факторов свертывания (за исключением фактора VIII, продуцируемого сосудистым эндотелием, или у-глобулина, продуцируемого В-клетками). Гепатоциты также производят белки, которые помогают в диагностике специфических заболеваний:

• α₁-антитрисин (отсутствует при дефиците α₁-антитрипсина),
• церулоплазмин (снижен при болезни Вильсона),
• трансферрин (насыщается железом при гемохроматозе),
• ферритин (значительно повышен при гемохроматозе).

Эти белки обычно повышаются в ответ на повреждение (например, при воспалении) различных тканей, так что повышение может быть неспецифичным и не иметь отношения к заболеваниям печени.

Сывороточный альбумин обычно снижается при хронических заболеваниях печени, из-за перераспределения объемов жидкости (например, при асците), при уменьшении печеночного синтеза или того и другого. Значения <3 гр/дл < 30 гр/л позволяют предположить сниженный синтез, вызванный одной из следующих причин:

• выраженный цирроз (наиболее частая причина),
• алкоголизм,
• хроническое воспаление,
• недостаток поступающего с пищей белка.

Гипоальбуминемия также может возникнуть в результате массивной потери альбумина через почки (например, при нефротическом синдроме). кишечник (например, при протеин-теряющих мстроэнтеропатиях) или кожи (например, из-за ожогов или эксфолиативного дерматита).

Так как альбумин имеет период полураспада около 20 дней, сывороточные уровни могут повышаться или понижаться в течении недель

Другие лабораторные тесты

Аммиак. Азотные соединения, попадающие в толстую кишку (например, потребленный белок, выделяемая мочевина), расщепляются бактериями резидентами с высвобождением аммиака.

Затем аммиак всасывается и переносится через портальную вену в печень. Здоровая печень очищает портальную кровь от аммиака и превращает его в глютамин, который метаболизируется и выводится почками в виде мочевины. У пациентов с портальным шунтированием больная печень не элиминирует аммиак, который попадает в системное кровообращение, что, возможно, вносит свой вклад в развитие портосистемной энцефалопатии. Повышение уровня аммиака наблюдается при печеночной энцефалопатии, но уровни могут быть ложно завышены или занижены. При выраженном повреждении печени следующие причины могут привести к повышению уровня аммиака:

• высокобелковая диета,
• желудочно-кишечное кровотечение,
• гипокалиемия,
• метаболический алкалоз,
• алкоголь,
• определенные препараты (барбитураты, диуретики, опиоиды, антиконвульсанты),
• химиотерапия в высоких дозах,
• парентеральное питание,
• почечная недостаточность,
• экстремальное мышечное напряжение и истощение мышц,
• отравление салицилатами,
• шок,
• уретросигмоидостомия,
• мочеполовая инфекция с уреазопродуцитрующими микроорганизмами, например Proteus mirabilis.

Поскольку степень повышения уровня аммиака плохо коррелирует с тяжестью печеночной энцефалопатии, этот показатель имеет ограниченное использование в мониторировании терапии.

Сывороточные иммуноглобулины. При хронических заболеваниях печени сывороточные иммуноглобулины часто повышены. Тем не менее, это повышение неспецифично и обычно не помогает в клинической оценке. При остром гепатите уровни повышаются незначительно, умеренно - при хроническом активном гепатите и значительно при аутоиммунном гепатите. Диагностическое значение имеет повышение различных типов иммуноглобулинов:

• IgM при первичном билиарном циррозе,
• IgA при алкогольной болезни печени,
• IgG при аутоиммунном гепатите.

Антимитохондриальные антитела.

Присутствуют в следующих ситуациях:

• аутоиммунный гепатит,
• лекарственный гепатит,
• другие аутоиммунные заболевания, такие как патология соединительной ткани, тяжелая псевдопаралитическая миастения, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона и аутоиммунная гемолитическая анемия.

Антимитохондриальные антитела могут помочь в определении причин холестаза, т. к. обычно они отсутствуют при внепеченочной билиарной обструкции и при первичном склерозирующем холангите

Другие антитела. Другие антитела могут помочь в диагностике следующих заболеваний:

• аутоиммунный гепатит: антигладкомышечные антитела (антиактиновые), антинуклеарные антитела (AHA), которые дают гомогенную (диффузную) флюоресценцию и антитела к печеночно-почечным микросомам типа I (anti-LKM1) также часто присутствуют,
• первичный билиарный цирроз,
• первичный склерозирующий холангит: перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (p-ANCA) свидетельствуют в пользу диагноза.

Изолированные отклонения в значениях указанных антител никогда не являются поводом для диагноза и не позволяют выявить патогенез заболевания.

α-фетопротеин (АФП). АФП, гликопротеин, обычно синтезируемый в желточном мешке эмбриона, а затем - фетальной печенью, повышен у новорожденных и беременных. АФП быстро снижается в первый год жизни, достигая своего значения у взрослых <10-20 нг/мл или <10-20 мг/л (в зависимости от лаборатории) к возрасту 1 года. Увеличение АФП, не важно насколько, должно вызывать подозрение на гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК). Сывороточный уровень АФП в целом коррелирует с размером опухоли, ее дифференциацией и наличием метастазов. Поскольку небольшие опухоли могут продуцировать мало АФП, его увеличение позволяет предположить наличие ГЦК, особенно когда опухоль >3 см в диаметре. АФП также помогает предсказать прогноз.

Умеренное повышение АФП наблюдается при остром и хроническом гепатите, вероятно отражая регенерацию печени. Иногда уровень АФП может повышаться до 500 нг/мл при фульмтнантном гепатите. Высокие уровни АФП также могут набдлюдаться при некоторых других заболеваниях (например, эмбриональной тератокарциноме, гепатобластомах у детей, при некоторых метастазах рака ЖКТ, некоторых холангиокарциномах), но эти ситуации нечасты и обычно могут быть дифференцированы на основании клинических и гистопатологических признаков.

Чувствительность, специфичность и пиковые уровни АФП у пациентов с ГЦК варьируют в популяции, отражая различия таких факторов, как распространенность гепатита и этничность. В областях с относительным низкой распространенностью гепатита пограничные уровни АФП в 20 нг/мл имеют чувствительность 39-64% и специфичность в 76-91%. Тем не менее не все карциномы продуцируют АФП. Таким образом, АФП не является идеальным скрининговым тестом, но играет свою роль в диагностике ГКК. Уровни, превышающие норму, особенно при их тенденции к повышению, конкретно предполагают наличие ГЦК. У пациентов с циррозом и очаговыми образованиями и высоким уровнем предсказательное значение высоко. Наилучшим инструментом для динамического наблюдения в настоящее время служит комбинация определения АФП и выполнения УЗИ.