Кроветворение: органы кроветворения, регуляция

Лейкоциты образуются в костном мозге и в лимфоретикулярной системе (лимфоциты, система моноцитов-макрофагов). К существенным элементам эритропоэза относятся также железо, витамин В₁₂ и фолиевая кислота. Важным триггером эритропоэза является эритропоэтин (ЭПО), который образуется в основном в почках и умножается при нехватке кислорода (например, анемии, сердечной/легочной недостаточности). Время развития одного эритроцита составляет примерно 1-2 недели, но благодаря ЭПО может значительно сокращаться.

Кроветворными органами у взрослого являются в основном костный мозг, лимфатические узлы, селезенка. Костномозговое (миэлоидное) кроветворение дает начало:

1. через соответствующих миэлоцитов зернистым лейкоцитам—гранулоцитам: нейтрофилам, эозинофилам и базофилам;
2. через нормобластов—эритроцитам;
3. через мегакариоцитов—кровяным пластинкам—тромбоцитам.

Лимфоциты образуются из лимфобластов в центрах размножения лимфатических узлов и фолликулов селезенки (единичные фолликулы имеются и в костном мозгу).

Моноциты происходят из клеток ретикуло-эндотелиальной системы, разбросанных в ряде органов (селезенка, лимфатические узлы, костный мозг и т. д.).

Эти три системы у взрослого обособлены, т. е. отсутствует возможность перехода элементов одной группы в другие, и зрелые элементы органов кроветворения и периферической крови являются клетками, высокоди-ференцированными в различных направлениях; в патологии часто поражается избирательно или преимущественно только одна система.

В эмбриональном периоде все клетки крови имеют общую родоначальную недифференцированную мезенхимную клетку, развивающуюся через ретикулярную клетку. Эта возможность дифференцированного кроветворения за счет ретикулярных клеток, играющих роль «глубокого резерва кроветворения», сохраняется у взрослых, например, при внекостномозго-вом образовании миэлоидных элементов в патологических условиях. Ретикуло-эндотелиальные элементы, как «береговые клетки» крови, так и тканевые (гистиоциты), отличаются значительной мультипотентностью (способностью развиваться в различных направлениях) и при пролиферативных воспалениях, системных гиперплазиях и т. д. Схема кроветворения в современном представлении исходит из унитарной теории кроветворения отечественных ученых (Усков, Образцов, Максимов), принятой ведущими советскими гематологами (Крюков и др.), и может быть представлена в следующем виде. Одноядерная клетка—гемоцитобласт дает начало всем рядам форменных элементов крови (Максимов отождествлял с одноядерной мезенхимной клеткой и малый лимфоцит). При повышенном запросе ретикулярная клетка дает начало тем же рядам кроветворения.

Деятельный красный костный мозг

Деятельный красный костный мозг у взрослого ограничен эпифизами длинных костей и плоскими костями—черепом, грудиной, ребрами и позвонками. В диафизах длинных костей сохраняется недеятельный жировой (желтый) костный мозг, при тяжелых анемиях и лейкемиях превращающийся в активный.

У эмбриона костномозговое кроветворение возникает с III месяца, проходя перед тем печеночную, а позднее и селезеночную фазу; равным образом у взрослого миэлоидное кроветворение, в том числе образование эритроцитов в патологических условиях, прежде всего распространяется на весь костный мозг, а в дальнейшем на те органы (селезенку, печень, лимфатические узлы), которые и в утробной жизни являются кроветворными. Красный костный мозг взрослого представляет чрезвычайно важный, ввиду его постоянно продолжающейся функции, орган, хотя и разбросанный отдельными очагами, но в сумме даже превышающий вес наиболее крупной железы—печени (вес всего красного костного мозга у взрослого свыше 2 кг). Большую часть активной костномозговой ткани составляет лейкобластический росток—очаги образования—через стадию промиэлоцитов, миэлоцитов, юных—палочкоядерных и сегментированных зрелых гранулоцитов, постоянно выплывающих в кровь и богатых ферментами, фагоцитирующих в тканях, выделяющихся с секретом желез, с продуктами воспаления, в гною и быстро повсеместно разрушающихся. Таким образом, относительно небольшое, особенно по сравнению с числом эритроцитов, количество лейкоцитов периферической крови (всего 5 000—8 000в 1 мм³ в норме) объясняется их быстрым разрушением, быстрой сменой в организме.

Эритробластический росток

Эритробластический росток составляет около 1/5 всей активной костномозговой ткани1; он представлен эритробластами, нормобластами различной степени зрелости и обеспечивает нормальное число эритроцитов периферической крови—около 4 500 000—5 000 000 в 1 мм³.

Эритроциты костного мозга, уже лишившиеся ядра, сохраняют еще в большинстве сетчатые включения как признак незрелости протоплазмы, т. е. являются ретикулоцитами; поступающие же в норме в периферическую кровь эритроциты являются перезревшими клетками, не поглощающими кислорода и тем лучше выполняющими функцию транспорта кровью кислорода, связанного с гемоглобином эритроцитов. Индивидуальный эритроцит сохраняется в крови, как полагают, около 2—3 месяцев и, отмирая, разрушается главным образом в селезенке. Следовательно, при полном прекращении выработки новых эритроцитов костным мозгом, при параличе эритропоэтической его функции уже к концу этого срока эритроциты почти полностью исчезают в периферической крови, что и имеет место в клинике при острой апластической анемии.

У плода до 4 месяцев сохраняются мегалобласты, обнаруживаемые и в крови: мегалобластическое кроветворение замещается эритронор-мобластическим только при дальнейшей дифференцировке функции печени, доставляющей в костный мозг антианемическое начало.

Признают, что нормальное вызревание эритроцитов связано прежде всего:

1. с доставкой антианемического вещества, обеспечивающего нормальную структуру ядра и всей клетки, но не участвующего в гемоглобино-образовании, почему недостаток антианемического вещества у плода или у взрослых больных со злокачественным малокровием приводит к образованию мегалобластов и мегалоцитов, богатых гемоглобином;
2. с доставкой железа, обеспечивающего дозревание гемоглобина, почему недостаток железа и приводит к образованию нормальных по структуре ядра и всей клетки нормобластов и далее нормоцитов, однако бледно окрашенных, почти бесцветных в центре—кольцевидных (песаровидных) эритроцитов.

Кровяные пластинки (тромбоциты)

Кровяные пластинки (тромбоциты) представляют отшнурования протоплазмы особых клеток (мегакариоцитов). Пластинки лишены, как и эритроциты, ядра, чрезвычайно нестойки в периферической крови, легко склеиваются в пластинчатый тромб; при повреждении сосудов они разрушаются и освобождают при этом вещества, которые способствуют свертыванию крови.

В патологических условиях в костном мозгу и периферической крови могут происходить значительные изменения качественного и количественного характера в отношении как костномозговых форм лейкоцитов, так и эритроцитов, и тромбоцитов.

При апластической анемии костномозговое кроветворение прекращается, и активный костный мозг замещается недеятельным слизистым. При агранулоцитозе поражается только лейкобластический росток костного мозга. Напротив, при лейкоцитозах костномозговое кроветворение увеличивается за счет нарастания числа промиэлоцитов и миэлоцитов нейтрофильных, эозинофильных; может быть увеличено число патологических форм раздражения—плазматических клеток или дегенеративных нейтрофилов с крупной токсической зернистостью и т. д. При лейкемиях резко увеличивается также число материнских клеток—недифференцированных миэлобластов. (При гемоцитобластических и лимфатических лейкемиях разрастание гемоцитобластов и лимфобластов происходит и в костном мозгу.) При тромбопенической пурпуре мегакариоциты в костном мозгу неполноценны, хотя и могут быть увеличены в числе.

При регенеративных анемиях эритробластический росток представлен большим числом нормобластов или эритробластов, а в редких случаях, преимущественно при злокачественном малокровии в периоды ухудшения заболевания, и не свойственными взрослому организму мегалобластами.

Распад и новообразование эритроцитов

 Важно помнить, что нормальное содержание зрелых эритроцитов в периферической крови удерживается, несмотря на постоянный распад значительного их числа, благодаря непрекращающемуся активному костномозговому кроветворению; весьма существенно также правильно оценивать степень повышения распада крови (гемолиза) и активность кроветворения и в патологических условиях, прежде всего при различного рода анемиях.

О размерах распада крови (гемолиза) судят прежде всего по содержанию в крови билирубина, образующегося в селезенке и других богатых ретикуло-эндотелием органах за счет гемоглобина эритроцитов (видимая уже на глаз гемолитическая желтуха при значительном распаде эритроцитов), далее—по содержанию билирубина в дуоденальном содержимом и по содержанию уробилина (стеркобилина) в испражнениях. Количество выделенного за сутки уробилина (стеркобилина)—конечного продукта гемоглобинового обмена («пигментного» обмена)—представляет меру распада крови за тот же период [из 100,0 гемоглобина образуется около 4,0 уробилина) (стеркобилина) и приблизительно такое же количество билирубина]. При повышенном распаде крови повышено обычно и содержание железа в плазме крови; анатомически можно обнаружить гемосидероз органов; часто увеличена селезенка. Менее изучены изменения обмена порфиринов.

Об активности эритропоэтической функции костного мозга судят прежде всего по морфологическому составу периферической крови—по увеличению числа ретикулоцитов до 10—20—50% всех эритроцитов (в норме их не более 1%); по увеличению числа полихроматофилов и базофильно пунктированных эритроцитов (однако последние следует рассматривать скорее как продукт патологической дегенеративной регенерации); по появлению в периферической крови ядерных эритроцитов—нормобластов, реже эритробластов. Эритробластоз особенно свойствен регенеративным анемиям детского возраста, а также злокачественному малокровию в период улучшения под влиянием печеночной терапии, лейкозам, карциноматозу костного мозга, острым гемолитическим анемиям, а также экспериментальным отравлениям животных гемолитическими ядами. Мегалобластоз не может рассматриваться как показатель значительной активности костного мозга, так как наличие мегалобластов говорит о совершенно ненормальных для взрослого условиях кроветворения. Активный эритропоэз сопровождается обычно лейкоцитозом нейтрофильным или, при определенных условиях, особенно при лечении сырой печенкой, эозинофильным, а также тромбоцитозом.

Особенно показателен ретикулоцитоз, доступный простому количественному учету: в ответ на возбуждение костномозгового эритропоэза в результате подвоза недостающего почему-либо кроветворного вещества наступает спустя приблизительно неделю резкое увеличение числа ретикулоцитов периферической крови—ретикулоцитарный криз, или пик, позволяющий предсказать наступающее вслед за тем (в дальнейшем уже при медленном снижении числа ретикулоцитов периферической крови) прогрессивное нарастание числа эритроцитов. При постоянно значительно повышенной кроветворной функции костного мозга с соответствующим постоянным значительным ретикулоцитозом периферической крови анемия, т. е. снижение числа эритроцитов в 1 мм3 крови, может даже не наступать, несмотря  на  непрекращающийся   усиленный   распад крови, как это иногда и наблюдается, например, при хронической гемолитической желтухе (так сказать, скрытая, или компенсированная, анемия). При наружных кровотечениях, например, геморроидальных, ретикулоцитов наблюдается при этом и в отсутствие гипербилирубинемии.
Более непосредственно об активности эритропоэза позволяет, конечно, судить исследование пунктата костного мозга, в котором можно обнаружить нормо-, эритро- и мегалобластическую реакцию с большим числом фигур деления клеток или же отсутствие реакции, даже аплазию костного мозга, несмотря на низкие цифры эритроцитов периферической крови (при апластической анемии). Правда, анемия с отсутствием регенеративных форм в периферической крови может развиться и при анатомически сохранном костном мозге вследствие нарушения своевременного выплывания из костного мозга клеток красной крови (псевдоапластическая, или гипорегенераторная, анемия).

Недостаточная активность костномозгового эритропоэза (что особенно характерно для истинной апластической анемии) сопровождается обычно лейко(нейтро)пенией, анэозинофилией, тромбопенией. При апластической анемии эритроциты морфологически не изменены, даже отсутствуем анизоцитоз, что может ввести исследующего в заблуждение.

Другие морфологические особенности эритроцитов говорят чаще о регенеративных или извращенных регенеративных изменениях (тельце Жолли, кольца Кебота, сфероциты, анизоцитоз) и труднее поддаются простому толкованию.
Пойкилоцитоз, как и некоторые изменения лейкоцитов (их тени, раздавленные лейкоциты, окончатые),—чаше результат периферических влияний в токе крови.

Селезенка

 Селезенка—незначительный по величине орган (весом около 180—200 г)—по богатству ретикуло-эндотелиальной ткани и особенностям кровообращения играет большую роль в ряде функций организма.

1. Кроветворение совершается в селезенке как в отношении лимфатической системы (в фолликулах), так и моноцитарной (в ее ретикуло-эндотелиальной части). Однако у взрослого при внекостномозговом (экстрамедуллярном) кроветворении в патологических условиях легко происходит возврат как по линии эритробластического, так и по линии лейкобластического ростка к миэлоидному кроветворению, имеющему нормально место в селезенке в эмбриональном периоде. Несомненно влияние селезенки на нормальное вызревание эритроцитов в костном мозгу, так как после ее удаления в крови всегда имеются эритроциты с мельчайшим точковидным остатком ядра (тельца Жолли).
2. В отношении красной крови совершенно определенно установлено роль селезенки как органа эритрофагоцитоза (впервые доказанная для эндотелиальных клеток селезенки в печени Линтваревым), а в патологических условиях—как органа гуморального торможения костномозгового эритропоэза. Отмирающие эритроциты поглощаются ретикуло-эндотелиальными клетками красной пульпы и синусов селезенки. Распаду эритроцитов могут способствовать и физико-химические условия в застойной крови в петлях красной пульпы селезенки. В селезенке из гемоглобина распавшихся эритроцитов образуется билирубин, поступающий через селезеночную вену в общий кровоток, а также железо, частично откладывающееся в селезенке. В селезенке происходит распад и лейкоцитов (лейколиз), н кровяных пластинок. В патологии при спленогенных анемиях, наряду с низкими цифрами эритроцитов и гемоглобина, при низком цветном показателе, обычно находят и лейкопению, и тромбопению. Это торможение всех трех костномозговых ростков проявляется в патологии более определенно, чем указанное в предыдущем параграфе обратного порядка влияние селезенки на костномозговой эритропоэз.
3. Фагоцитарная кровоочистительная функция, функция ретикуло-эндотелиальной ткани селезенки распространяется и на поглощение бактерий, простейших малярии, висцерального лейшманиоза, взвеси коллоидных красок, липоидов и т. д., а также на образование антител противоинфекционных, противоопухолевых и т. д. Таким образом, селезенка чувствительно реагирует на инфекции, участвует в обмене веществ, в системных  ретикуло-эндотелиозах.
4. Селезенка участвует в кровообращении, являясь депо крови, о чем упоминалось в главе о болезнях сердечно-сосудистой системы. Острое увеличение селезенки при инфекциях зависит, как показал С. П. Боткин, от паралитического ее полнокровия, а в дальнейшем—от серозного отека, клеточной гиперплазии, захватывания микробов и т. д.

Условия кровообращения в селезенке с многочисленными ее синусами, куда кровь поступает непосредственно из артерий, способствуют, с одной стороны, депонированию крови, а с другой—более длительному контакту клеточных элементов селезенки как с инфекционным возбудителем, так и с фагоцитируемыми эритроцитами.

Ретикуло-эндотелиальная система

Ретикуло-эндотелиальную систему, учение о которой обязано открытию И. И. Мечниковым макрофагов, а в дальнейшем работам Н. Н. Аничкова и др., прежде всего на основе способности различных клеток прижизненно поглощать бактерий, эритроциты (Мечников), коллоидальные краски, следует представлять как единую в функциональном смысле совокупность ретикулярных и эндотелиальных клеток костного мозга, селезенки, лимфатических узлов, купферовских клеток печени и родственных им недифференцированных элементов соединительной ткани других органов, например, легких, надпочечников—гистиоцитов (блуждающие клетки в покое, нолибласты Максимова, адвентициальные клетки). Акад. Богомольцем и его школой наиболее полно изучены разносторонние функции этой «физиологической системы соединительной ткани». Ретикуло-эндотелиальная система реагирует на ряд инфекций (малярия, брюшной тиф) гиперплазией или образованием инфекционных гранулой (например, при туберкулезе с развитием характерных эпителиоидных гигантских клеток). При лимфогранулематозе—системном страдании органов, богатых клетками ретикуло-эндотелиальной ткани,—находят также своеобразные гигантские клетки. Ретикуло-эндотелиозами называют близкие моноцитарной лейкемии системные заболевания той же ткани.

Антитела вырабатываются, помимо селезенки, также в костном мозгу и лимфатических узлах; с этой функцией, повидимому, связано и доказанное в последнее время образование глобулинов лимфоцитами.

Регуляция кроветворения

Для нормального кроветворения необходим, с одной стороны, пластический материал, доставляемый как за счет продуктов пищеварения при условии полноценной функции пищеварительных органов (антианемическое вещество, железо, белки), так и за счет продуктов распада эритроцитов, с другой же стороны,—собственно гуморальные стимуляторы, не всегда легко отграничиваемые от пластических элементов. Стимулирует эритропоэз низкое напряжение кислорода в костном мозгу, зависящее от низкого парциального давления кислорода в атмосфере и в крови, соли меди, кобальта, мышьяк, аскорбиновая кислота, инкреты щитовидной железы, передней доли гипофиза, половых желез, надпочечников.

Миэлоидную реакцию с эритроцитозом вызывает, по некоторым данным, ацидоз.

О вероятном торможении деятельности костного мозга со стороны Селезенки сказано выше.

Большое значение в регуляции кроветворения, недостаточно учитываемое в клинике, играет нервная система. В кроветворных органах обнаружено наличие интерорецепторов. Раздражение различных отделов нервной системы в эксперименте приводило к нарушению деятельности костного мозга и изменению состава периферической крови. Так, опыты, произведенные в лаборатории Боткина, с перерезкой седалищного нерва у животных, приводили к атрофии костного мозга на стороне повреждения. Раздражение блуждающего нерва в эксперименте на животных сопровождается лейкопенией и эозинофилией, а раздражение симпатического нерва—нейтрофильным лейкоцитозом. Одностороннее повреждение коры мозга может вызвать различие в морфологическом составе крови той и другой конечности. Ранний лейкоцитоз в периферической крови после травмы имеет нервнорефлекторную природу. Боткин в происхождении малокровных состояний признавал рефлекторный и центрально-нервный механизм, предполагая наличие в головном мозгу особого центра, регулирующего кроветворение и кроворазрушение. Для ряда анемий, как, например, глистных или раковых, где обычно принимают механизм развития в результате кровопотери или действия токсинов, Боткин на первое место ставил значение рефлекторного раздражения мозгового центра с богатых нервными окончаниями областей желудочно-кишечного тракта, особенно с привратнико-дуоденальной области; для других, как хлороз, злокачественное малокровие.

Боткин признавал корковое воздействие на центры регуляции кроветворения, приводя убедительные клинические примеры острого развития малокровного состояния под влиянием эмоциональной травмы. Наличие тех же закономерностей в отношении участия различных отделов нервной системы доказано и для происхождения других болезней кроветворной системы (эритремия, лейкемия, геморрагические диатезы, гемолитические состояния).

В лаборатории К. М. Быкова установлена возможность получения условнорефлекторного лейкоцитоза, фазность его течения и зависимость от типа нервной деятельности.

Советские гематологи отошли от узкого клеточно-морфологического изучения болезней крови и основное значение придают более широким физиологическим закономерностям нервно-гуморальной регуляции кроветворения и кроворазрушения (так называемая функциональная гематология).

На тех же основах изучаются и методы лечения болезней крови, в частности, переливание крови.

Методы исследования при заболеваниях крови сводятся в основном к определению содержания гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов (с применением оригинальных камер и сеток отечественных ученых—В. Е. Предтеченского, Горяева и др.), тромбоцитов в единице объема крови (иногда уже вид крови, вытекающей при уколе пальца, указывает на анемию); далее к изучению под микроскопом на мазках крови, окрашенных смесью Романовского (эозин с метиленовой синью или азуром) отдельных клеточных элементов (классическую морфологическую их характеристику дал А. Н. Крюков и др.); далее—пунктата костного мозга грудины, добываемого по методу, предложенному в 1927 г. Аринкиным, а также пунктата селезенки или лимфатических узлов. Исследование пунктата грудины позволяет уточнить диагноз мегалобластических и апластических анемий, тканевых лейкемий, множественной миэломы, системных липоидозов, а также метастазов опухолей в костный мозг и специфических изменений при милиарном туберкулезе; этим же путем обнаруживаются простейшие—возбудители висцерального лейшманиоза, добывается материал для высевания брюшнотифозной палочки, возбудителей сепсиса и т. д.

Применяется также биохимическое исследование пигментного (гемоглобинового) обмена, обмена железа, функциональные пробы с инъекцией адреналина (вызывающего сокращение селезенки), дачей тиреоидина (обусловливающего увеличение числа эритроцитов) и целый ряд других морфологических, физических, биохимических методов, отчасти упоминаемых при изложении частных форм болезней крови.