Биохимические механизмы свертывания крови

Две первые стадии являются подготовительными, обусловливающими появление веществ, участвующих в превращении протромбокиназы крови или тканей в активный фермент — тромбокиназу. Последующие три стадии отражают собственно процесс свертывания крови. Приведенная схема наглядно показывает сложность биохимических взаимоотношений отдельных звеньев системы свертывания крови. Уже из первых исследований стало известно, что тканевые вещества обладают способностью ускорять процесс свертывания крови и это их действие связано с активацией протромбина. В настоящее время они обозначаются как тромбопластин, или тромбокиназа.

Активный тромбопластин в крови отсутствует. Он возникает лишь при ее свертывании из неактивного предшественника под влиянием тромбопластиногенов. Источник неактивного предшественника до сих пор остается неясным. Наибольшее влияние на скорость образования тромбопластина оказывают факторы, содержащиеся в плазме, но количественная сторона образования тромбопластина определяется факторами, находящимися в тромбоцитах. Растворимая предстадия тромбопластинового комплекса содержится в плазме.Тромбопластические вещества содержатся в различных тканях организма. Особенно ими богаты легкие, мозг, кровь, из которых и получают препараты тромбопластина. Тромбопластиновые факторы были обнаружены также в эритроцитах, в водных экстрактах из аорты и полой вены.

При исследовании тромбопластин оказался крупномолекулярным липопротеином; липидная часть его близка к кефалину. Сухие препараты тромбопластина сохраняют активность в течение нескольких месяцев и даже года. Тромбопластин обеспечивает превращение протромбина в тромбин. Ферментативная природа действия тромбопластина, вызывающего это превращение, не вызывает сомнений.

Некоторые разногласия существуют лишь по поводу характера образующейся тромбокиназы. Действие тканевого тромбопластина проявляется в основном при остановке кровотечения, тогда как при внутрисосудистом тромбообразовании на первый план выступает действие тромбопластина, возникающего из разрушенных форменных элементов, в частности тромбоцитов. Для образования его из пластинок необходимо присутствие в крови ионов кальция и ряда факторов плазмы. Существуют два вида предшественника тромбокиназы — тканевая протромбокиназа и протромбокиназа кровяных пластинок, каждая из которых под влиянием тромбопластиногенов способна превращаться в активную фракцию.

Следует подчеркнуть важную роль тромбоцитов в гемостатическом процессе. Их значение определяется тем, что они принимают участие во всех фазах свертывания крови.

Кровяные пластинки являются носителями свертывающих факторов, которые обладают специфическими в отношении тромбообразования свойствами. Они обозначаются римскими цифрами. Факторы пластинок весьма отличны друг от друга и по характеру, и по своим свойствам. Фактор I пластинок является адсорбированным, на их поверхности плазменным фактором V или вообще трудно смываемым плазменным покровом. Напротив, фактор II пластинок более тесно связан с тромбоцитом. Он способствует образованию Фибрина, ускоряя реакцию между тромбином и фибриногеном. К эндогенным факторам тромбоцитов относится и фактор III пластинок. Он обладает значительным тромбопластнческим действием. Вместе с другими тромбопластическими факторами, содержащимися в плазме, и кальцием он образует тромбопластин (тромбокиназу) крови. Фактор IV, обладая антигепариновым действием, уменьшает влияние гепарина. Пластинки содержат и серотонин, значение которого в процессе тромбообразования и, в частности, в превращении фибриногена в фибрин обсуждается в последние годы.

Изучение роли серотонина еще раз подтверждает тесную связь тромбообразования с рядом не только биохимических, но и физиологических процессов, совершающихся в организме. Так, с одной стороны, была отмечена четкая корреляция между выделением серотонина из тромбоцитов и активностью тромбина, а с другой стороны, показана возможность возникновения вазоконстрикции. Повышенным содержанием серотонина в крови стараются объяснить появление некоторых симптомов заболеваний, для которых характерно увеличение его содержания. Это касается облитерирующего эндартериита, при котором, наблюдается увеличение содержания серотонина в крови и для которого характерны наклонность к спазмам сосудов и увеличенное тромбообразование. Серотонин уменьшает время свертывания крови, усиливает ретракцию сгустка, ускоряет превращение фибриногена в фибрин.

Образующийся в результате реакции протромбин представляет собой белок, входящий во фракцию эйглобулинов плазмы. Протромбин является гликопротеином. Кроме того, исследования с использованием метода хроматографии показали, что в протромбине отсутствует гексозамин, в связи с чем он не может быть отнесен к мукополисахаридам. Большинство исследователей на основании многочисленных клинических и экспериментальных наблюдений приходит к выводу, что протромбин синтезируется в печени. Открытие витамина К, его дальнейшие работы, объясняющие нарушение свертываемости крови при авитаминозе К гипопротромбинемией, явились первым поводом к изучению роли печени в синтезе протромбина. В нормальной человеческой плазме протромбина содержится от 10—15 до 20 мг%, причем это количество весьма лабильно и колеблется в зависимости от различных физиологических состояний организма и внешних воздействий. В крови здоровых людей и животных содержится большой избыток протромбина. Образование тромбокиназы и превращение протромбина приводят к появлению в крови тромбина, вызывающего ферментативное превращение растворимого фибрина в нерастворимый фибрин. Активирующие протромбин вещества действуют каталитически, отщепляя ферментативно-протеолитическим путем от протромбина молекулу тромбина.

Тромбин представляет собой гликопротеид, содержащий двухвалентное железо. По растворимости он ведет себя, как альбумин—хорошо растворяется в воде и физиологическом растворе. Максимальная его активность проявляется при рН 7,2—7,5. Температурный оптимум действия лежит в пределах 35—40°. При пониженной температуре активность падает, а нагревание до 60е полностью разрушает тромбин. Тромбин с одинаковой скоростью и в равном количестве образуется как в артериальной, так и в венозной крови. Оказалось также, что тромбин обладает активирующим действием не только в отношении фибриногена, но действует и на начальные фазы свертывания крови, в частности на образование активного тромбопластина. Он способствует переходу проакцелерина в акцелерин, активирует VIII и IX факторы, способствует распаду тромбоцитов и выходу тромбоцитарных факторов.

Заключительным этапом в процессе свертывания крови является выпадение нитей фибрина и образование сгустка в результате взаимодействия тромбина и фибриногена.

Фибриноген относится к глобулиновой фракции белков плазмы, содержится также в небольшом количестве в лимфе и костном мозгу. В норме содержание фибриногена в крови человека колеблется от 0,28 до 0,44%.

В отношении происхождения фибриногена общепризнанной является точка зрения о синтезе его печенью. Однако не исключено, что его биосинтез осуществляется клетками ретикуло-эндотелиальной системы. По своим свойствам фибриноген представляет собой эйглобулин, нерастворимый в воде, но хорошо растворяющийся в разбавленных растворах нейтральных  солей и в щелочах.  Оптимальная  температура превращения фибриногена в фибрин колеблется от 30 до 40°. Образование фибриногена в организме происходит быстро. Уже через 2 часа после его удаления он появляется в крови.

Процесс превращения фибриногена в фибрин весьма сложен и совершается в две фазы — в результате первой, ферментативной, появляется промежуточный продукт, так называемый фибрин-мономер, и лишь вторая, представляющая физико-химический процесс, завершается образованием фибрина. Нити фибрина, выпадающие в результате действия тромбина, образуют основу формирующегося тромба. По своему химическому составу фибрин весьма близок к фибриногену, но по своим физическим свойствам резко отличается, так как фибрин — трудно растворимый белок. Одним из важнейших его свойств является способность адсорбировать тромбин и тем самым, извлекая его из цепи свертывания крови, ограничивать этот процесс.

Таким образом, в крови животных и человека содержится целый комплекс веществ, вызывающих свертывание крови и образование тромба. Наряду с системой, обеспечивающей процесс свертывания в крови, содержатся вещества, способные прерывать процесс тромбообразования на любом этапе.

Ингибиторы свертывания крови. Одной из начальных фаз свертывания крови, как мы упоминали, является образование активного тромбопластина. Одновременно с выделением тромбопластина появились сообщения, указывающие на наличие веществ, тормозящих активность тромбопластина.

Обезвоженный ацетоном мозг обладает большей тромбопластической активностью, чем свежая мозговая ткань. Обработка мозга ацетоном приводила к исчезновению из мозговой ткани липоидной фракции, которая и обладала способностью вызывать ингибицию тромбопластина. Дальнейшие исследования позволили выделить из ряда тканей мозга, легких, крови эту липоидную фракцию, тормозящую действие тромбопластина. Указанный ингибитор был обнаружен в β-глобулиновой фракции и по своей природе оказался липопротеином. Проявлению его активности способствуют ионы кальция, нагревание же до 65° разрушает ингибитор.

Ингибиторные влияния выявлены и в отношении V и VII факторов, участвующих в первой фазе свертывания крови. Антиконвертин, представляющий собой альбумин, действие которого направлено против VII фактора, был обнаружен в плазме и сыворотке людей.

Возможности изучения степени ингибиторных влияний на начальные процессы свертывания крови весьма затруднены в силу некоторых технических причин и отсутствия еще до последнего времени ясных представлений об этом процессе. Вот почему клиническое и экспериментальное изучение антикоагулирующих факторов касается в большей степени последующих этапов ингибиции системы свертывания крови.

Речь идет прежде всего об ингибиции тромбина. Оказалось, что таким действием обладает выпадающий при возникновении тромба фибрин, который, адсорбируя твомбин, уменьшает возможности свертывания крови. Copley с сотрудниками отметил удлинение времени свертывания крови в пробирках, покрытых фибрином. На фибринной сетке, образующейся в момент превращения фибриногена в фибрин, адсорбируется значительное количество тромбина. Так, 1 мл нормальной плазмы способен нейтрализовать от 1000 до 2000 единиц тромбина. Эта реакция, проходящая очень быстро, обратима — при ретракции сгустка и его разрушении возможно освобождение тромбина. В дальнейшем было установлено, что ингибиция тромбина связана с действием особых веществ — антитромбинов. Оказалось, что 1 мл дефибринированной плазмы может нейтрализовать около 700 единиц тромбина. Seegers и Landaburu, Szirmai указывают, что антитромбиновой активностью обладает белковая альбуминовая фракция крови. В настоящее время различают четыре антитромбина, механизмы действия которых различны. Следует отметить, что их действие проявляется относительно медленно — в течение 15—30 минут и, вероятно, поэтому не играет решающей роли в предупреждении тромбоза. Гораздо больший интерес представляет открытый в 1959 г. Niewiarowski и Kowalski так называемый антитромбин VI, образующийся при разрушении фибриногена. Антитромбин VI очень быстро блокирует действие как тромбина, так и тромбопластина. Однако основное физиологическое действие, предупреждающее образование тромба, связано с наличием мощного естественного  антикоагулянта — гепарина.

В 1892 г. А. А. Шмидт получил из ткани печени вещество, названное им цитоглобином, обладавшее способностью предупреждать свертывание крови. Вероятно, это был первый аналог гепарина, получение которого из печени было осуществлено Howell, Holt лишь в 1918 г. В 1936 г. было установлено, что выработка гепарина связана с деятельностью тучных клеток Эрлиха, содержащихся в соединительнотканных элементах, в основном в легких, печени и почках. Роль тучных клеток в выработке гепарина подтверждается и фактом соответствия содержания в тканях гепарина и количества тучных клеток. Jurgens и Beller считают, что тучные клетки не только депо гепарина, но, вероятно, своеобразные гормональные железы, секретирующие этот фермент.

Химическая структура гепарина во многом остается неясной, хотя большинство авторов считает его мукополисахаридом, в состав которого входит связанная с эфиром серная кислота. Полагают, что именно сульфатные группы обусловливают активность гепарина. В физиологических условиях гепарин содержится в плазме в небольшом количестве. Возможно, что часть гепарина не попадает в общий кровоток, а, выделяясь из тучных клеток капилляров, оказывает местное действие. Jaques находит, что в норме количество гепарина в крови колеблется от 0,006 до 0,012 мг%. По данным Conley, на 1 мл плазмы приходится 0,0005 мг% гепарина и меньше, хотя в то же время Guarini приводит значительно большие цифры содержания гепарина в крови — в среднем 0,42 мг %.

Каков же механизм противосвертывающего. действия гепарина? Осуществление этого процесса происходит различными путями. Так, связывают инактивацию с действием гепарина на тромбопластин, вызывающим его распад на белок и фосфатид. Эти взгляды можно найти и в,работах Chargafi, Conley, Tropcano, Caccioda и др. O'Brien считает, что гепарин не влияет на активный фермент и что действие его зависит в значительной степени от угнетения тромбопластиногенов, образующих активный тромбопластин, в частности кристмас-фактор. Quick связывает действие гепарина с повышением сродства тромбина к антитромбину, что препятствует взаимодействию фибриногена с тромбином. Littleton, указывая на способность гепарина в высоких концентрациях образовывать обратимый комплекс непосредственно с тромбином, отмечал при этом резкое снижение активности последнего. Е. М. Лейкина связывает антикоагулянтные свойства гепарина с его взаимодействием с тромбином и считает, что основное физиологическое действие гепарина заключается в выделении его в кровяное русло при появлении большого количества тромбогенных компонентов.

Имеются указания на другие возможные пути противосвертывающего действия гепарина, в частности на повышение способности фибриногена к адсорбции тромбина. Ряд авторов считает, что в основе анти-коагулирующего действия гепарина лежит его тормозящее влияние на реакцию превращения протромбина в тромбин. КГ. К. Уколова полагает, что гепарин не только препятствует активации протромбина, но и превращает избыточный тромбин в неэффективный метатромбин. По данным O'Brien, гепарин действует и на ранние стадии свертывания крови.

Даже из краткого изложения взглядов на механизм действия гепарина виден его обширный спектр действия, что делает понятным тот выраженный эффект, который достигается при введении этого мощного антикоагулянта.
При изучении действия гепарина было обнаружено, что в системе, состоящей из очищенных препаратов тромбина и фибриногена, гепарин не проявляет противосвер-тывающей активности. Для осуществления его действия необходим дополнительный фактор, содержащийся в плазме крови, так называемый комплемент гепарина, или кофактор гепарина, являющийся липопротеином. Исследования последних лет внесли много нового в наши представления о регуляции обмена гепарина. Оказалось, что часть гепарина разрушается ферментом гепариназой, выделенной из печени кроликов. К сожалению, еще мало внимания, особенно в условиях клиники, уделяется второй стороне вопроса — изучению содержания ингибиторов гепарина. Установлено, что в сыворотке крови, эритроцитах, тромбоцитах имеются вещества, способные вызывать угнетение гепарина. В 1957 г. Cappeletti сообщил, что в эритроцитах содержатся субстанции, обладающие ингиби-торным действием в отношении гепарина. В 1959 г. В. П. Балуда и Н. А. Горбунова показали, что добавление гемолизата к рекальцифицированной плазме повышает ее толерантность к гепарину приблизительно на 30%. Укорочение времени свертывания плазмы в присутствии гемолизата авторы относили к наличию в эритроцитах ингибитора гепарина, обладающего способностью связывать добавляемый гепарин.

Подобные ингибиторы содержатся и в тромбоцитах.

В 1960 г. Poller, основываясь на факте уменьшения антикоагулирующего действия гепарина при добавлении несвежей сыворотки к нормальной плазме, изучал возможную взаимосвязь антигепаринового действия сыворотки с возникновением тромбоза. Было показано, что это антигепариновое действие не зависит от содержания в крови фактора VII, фактора Кристмаса и не уменьшается при терапии фенандионом. Вопрос об ингибиторных свойствах крови в отношении гепарина требует, несомненно, дальнейших исследований.

Фибринолитическая активность. Образовавшийся в результате свертывания крови сгусток не является обязательно постоянным, он может разрушаться и исчезать. Многие исследователи еще в прошлом веке описали спонтанное растворение сгустков крови у внезапно погибших людей. В 1893 г. Dastre впервые объяснил растворение сгустка наличием в сыворотке крови протеолитического начала, названного им фибринолизином.

В 1906 г. Morawitz определил, что несвертываемость крови внезапно погибших людей связана с исчезновением в ней фибриногена и значительным увеличением содержания фибринолизина. Добавление трупной крови к фибриновому сгустку в этих случаях вызывало его разрушение. Автор высказал предположение о ферментативном характере наблюдаемой реакции. И несмотря на то что некоторые исследователи отрицали ферментативную природу процесса фибринолиза, многочисленные работы советских и зарубежных исследователей не оставили сомнений в правильности взглядов Morawitz.

Хотя процесс фибринолиза был известен давно, лишь последнее десятилетие ознаменовалось его интенсивным изучением, особенно в клиническом аспекте. Наблюдения показали, что в крови здорового человека и животных фибринолитическая активность отсутствует. Появляется она лишь в том случае, если неактивный предшественник под влиянием активирующих факторов превратится в активный фермент. Неактивная форма, которую Morawitz называл про фибринолизином, В. С. Ильин — пр о фибриногеназой, a Astrup— плаз, ми но геном, относится к эйглобулиновой фракции плазмы крови. Профибринолизин, являющийся по своей природе глобулином, нерастворим в воде, но растворяется в физиологическом растворе, кислотах, выдерживает нагревание при 50° в течение 30 минут без потери активности, а при 70° теряет лишь незначительную часть ее. В живом организме профибринолизин находится в недеятельном состоянии и приобретает активность под влиянием специфических веществ, носящих название активаторов.

Roller в своем сообщений приводит схему активации профибрияолизина в активный фермент.

Как видно из схемы, процесс этот сложен и может осуществляться путем прямого превращения профибринолизина и непрямой активации.

Профибринолизин in vitro активируется спонтанно при комнатной температуре, однако процесс в этих условиях совершается медленно. Под влиянием же активаторов он значительно ускоряется. Astrup описывает следующие механизмы превращения: первый — прямая активация профибринолизина, второй — через образование промежуточного активатора. При этом первый процесс имеет значение для местной активации фибринолизина, второй — для общей активации всей фибринолитической системы. Прямая активация профибринолизина может вызываться трипсином, хлороформом и активаторами тканей, мочи, крови, молока. Другой путь косвенный, как это наблюдается при применении стрептокиназы, — через активацию так называемого проактиватора.

Из химических веществ наиболее активен хлороформ. Christensen считает, что его действие зависит от необратимого разрушения ингибитора профибринолизина. Активация фибринолиза, хотя и в меньшей степени, наблюдается при применении ацетона и других органических растворителей. Трипсин, вероятнее всего, осуществляет свое активирующее действие через протеолитическое расщепление молекул профибринолизина до фибринолизина, хотя некоторые авторы рассматривают его как процесс энзиматический. Они исходят при этом из того, что активация профибринолизина отмечалась после применения таких незначительных количеств трипсина, которые не могли сами обеспечить протеолитическое расщепление профермента. Следует отметить, что трипсин, способствуя фибринолизу, в то же время повышает скорость превращения протромбина в тромбин. Однако Biggs и McFarlane считают недоказанным влияние протеолитических ферментов в качестве нормальных компонентов, способствующих свертыванию крови.

Несомненно, как с физиологической точки зрения, так и с точки зрения изучения клинической патологии, что наибольшее значение имеют тканевые активаторы профибринолизина. В 1947 г. Astrup и Permin показали, что фибринолитическое действие различных тканей животных зависит от их' способности активировать протеолитическую систему крови. Дальнейшие исследования доказали, что активатор профибринолизина, названный «фибринокиназой», содержится во всех нормальных тканях, но активность его варьирует в широких пределах.

Последние годы ознаменовались усиленным изучением этих активаторов и первыми попытками связать повышение наклонности к тромбообразованию с изменением фибринолитической активности тканей. Работы Astrup с сотрудниками и Albrechtsen не только установили существование активаторов профибринолизина в тканях, но и показали их отличие у разных животных и в различных тканях. Применяя тиоцианат калия, авторам удалось экстрагировать тканевый активатор. Оказалось, что стенка сосуда обладает различной фибринолитической активностью, причем в адвентиции она значительно большая, чем в media. Серое и белое вещество мозга обладает меньшей активностью, чем мозговые оболочки. Kowalski с сотрудниками сообщает, что аорта, ткань легкого, селезенки и почки содержат большое количество фибринолизинактивных субстанций, которых значительно меньше в стенках вен и фасций. Однако Todd, используя технику «фибриновых пластинок», предложенную Astrup и Mullertz, обнаружил зоны лизиса почти исключительно в зоне вен и венул и лишь в легких они были связаны с легочными артериями и артериолами. Lieberman и Kelloge наиболее высокую фибринолитическую активность наблюдали в коронарных и почечных артериях. Весьма важно подчеркнуть, что активность была выше у женщин, чем у мужчин.

Тщательного изучения состояния тканевых активаторов в условиях патологии человека или в условиях эксперимента, близкого к этим процессам, почти не проводилось. Лишь в последние годы были опубликованы первые сообщения Perlick и Astrup об изменении фибринолитической активности тканей при атеросклерозе. При некоторых состояниях активатор профибринолизина появляется и в плазме людей. Это наблюдается при усиленных мышечных упражнениях, в случаях острой аноксемии при шоке, при повышенной продукции адреналина. С действием данного активатора связан спонтанный фибринолиз. Тканевый и плазменный активаторы отличаются устойчивостью к температуре; тканевый активатор более термостабилен.

Активация профибринолизина может происходить и под влиянием веществ бактериального происхождения. В большей степени это касается стрептокиназы — экзогенного эндотоксина, продуцируемого β-гемолитическим стрептококком, в меньшей — стафилокиназы. Стрептокиназа обладает значительной способностью активировать профибринолизин в крови человека, оказывая очень слабое действие на кровь животных. Это связано, как показали исследования Mullertz и Astrup, с наличием в крови человека еще одного компонента фибринолитической системы —проактиватора профибринолизина, который отсутствует в бычьей плазме. Активация профибринолизина при действии стрептокиназы является двухфазным процессом. В первую фазу стрептокиназа взаимодействует с плазматическим проактиватором, во вторую активатор энзиматическим путем активирует профибринолизин в фибринолизин. Всего несколько миллиграммов стрептокиназы могут активировать значительное количество проактиватора в течение нескольких минут.

Проактиватор профибринолизина, способный активироваться стрептокиназой, обнаружен также в молоке, слезной жидкости, слюне, спинномозговой жидкости. В то же время профибринолизин в этих жидкостях не содержится. Под воздействием стрептокиназы был получен активный фибринолизин, способный разрушать сгусток. Способность стрептокиназы активировать профибринолизин и повышать фибринолитическую активность используется в настоящее время в лечебных целях.

Работы последних лет, как видно из изложенного выше, значительно расширили наши представления об активаторах профибринолизина. Однако дальнейшие исследования раскрывают все новые и новые механизмы этого процесса. В 1951 г. Williams установил, что фибринолитическая активность мочи зависит от присутствия активатора превращения плазминогена в плазмин. Sobel предложил назвать его урокиназой. Ploug и Kjeldgaard удалось впервые получить урокиназу высокой активности, которая оказалась протеином,, чрезвычайно устойчивым при нагревании до 50° и выше, с широкой зоной рН. Урокиназа является мощным активатором профибринолизина. По данным Г. В. Андреенко и С. М. Струковой, введение крысам 2 мг урокиназы через 60 минут вызывает увеличение фибринолиза почти вдвое. Однако через 3 часа происходит восстановление исходного уровня.

Образующийся в результате активации фибринолизин, как и его неактивный предшественник, принадлежит к эйглобулиновой фракции плазмы или сыворотки крови человека и животных. Фибринолизин нерастворим в воде, но хорошо растворяется в физиологическом растворе и кислотах. Оптимум действия колеблется в довольно широких пределах рН — от 6—6,5 до 7,4—7,8. Специфическим субстратом для действия фибринолизина являются фибриноген и фибрин. Некоторые авторы считают, что наибольшее действие фибринолизина проявляется в отношении фибриногена, по представлениям других более специфично действие на фибрин. Batnoff приводит доказательства в пользу того, что фибриноген и фибрин в одинаковой степени подвержены расщеплению фибринолизином. Из этих данных видно, насколько разноречивы взгляды по вопросу о точке приложения его действия.
Не меньшие разногласия существуют и в отношении характера воздействия фибринолизина. Большинство ученых отстаивает протеолитический характер этого воздействия, в результате которого происходит распад фибрина на меньшие фрагменты. Ряд авторов высказывается в пользу специфичности фибринолитического действия, отличного от протеолитического. Т. И. Вольфсон считает, что фибринолизин не расщепляет фибриноген и фибрин, а превращает их в другие белки глобулиновой фракции, не свертывающиеся тромбином. Niewiarowski и Kowalski, Cliffton и Caimamella не обнаружили связи между фибринолитической и протеоли-тической активностью крови. Оказалось, что в сыворотке обезьян обнаруживается максимальная протеолитическая активность и в то же время практически отсутствует фибринолитическая, тогда как у лошади отмечается обратное явление.

Изучение фибринолитического процесса в организме осложняется существованием ингибиторов, регулирующих литические процессы. В норме они содержатся в крови человека и животных. Jonson и Hume обнаружили эти ингибиторы в большом количестве в тромбоцитах, a Berley  (1958) —в эритроцитах.

Ингибиторное антифибринолизиновое действие оказывают также альбуминовые фракции экстрактов из различных органов. Наиболее активны в этом отношении экстракты селезенки, печени, легкого. Следует отметить, что процесс ингибиции фибринолиза весьма сложен. И хотя удалось даже выделить в чистом виде антифибринолизин, природа игибиторного влияния остается неясной. Norman считает, что в крови присутствуют два антифибри-нолизина. Неясным остается и то, к какой фракции белков крови относится ингибитор фибринолиза: некоторые связывают его с альбуминовой, другие с α-глобулиновой фракцией. Greig и Runde увеличение ингибиторных свойств в отношении фибринолизина объясняют нарушением липидного обмена, в частности изменением содержания β-липопротеинов.

Hladovec и Mansfeld выделили протеазпый ингибитор из   поджелудочной железы, обладающий значительным антифибринолитическим действием. Угнетают фибринолиз и некоторые ингибиторы трипсина, выделенные из поджелудочной железы. Появились первые работы, придающие большое значение увеличению антифибринолитической активности как фактору, способствующему образованию тромба. При возникновении тромбоза или в условиях, предрасполагающих к его возникновению, наблюдают увеличение степени ингибиторных влияний.

Несмотря на то что процесс фибринолиза известен давно и последние годы ознаменовались значительными достижениями в выяснении механизмов этого процесса, практическая сторона вопроса, в частности изменение фибринолитической активности крови при некоторых патологических состояниях, изучена очень мало. И в то же время наблюдения показывают большую лабильность этого процесса. Активация фибринолиза происходит при физической нагрузке, стрессорных реакциях; днем фибринолитическая активность крови значительно большая, чем ночью. Повышение активности фибринолиза наблюдается при некоторых патологических состояниях — при обширных ожогах, отравлении метиловым спиртом, токсикозе беременности. Особенно значительное его повышение отмечают при операциях на легких, преждевременном отделении плаценты, травме легких, матки. Duko объясняет развитие острого фибринолиза в этих случаях появлением избытка тромбопластина, способствующего образованию большого количества тромбина, который стимулирует фибринолитическую активность.