Принципы фармакотерапии

Всегда нужно оценивать соотношение риска и пользы, поскольку назначение любого препарата сопряжено с определенным риском.

Ответ на фармакотерапию зависит как от характеристик конкретного пациента, так и от его поведения, привычек (употребления определенных продуктов питания и пищевых добавок, следования предписанному режиму дозирования препарата), наличия почечной или печеночной недостаточности, иных сопутствующих заболеваний, приема других лекарственных препаратов. Ошибки при назначении лекарственных средств (выбор неподходящего препарата, ошибочное прочтение рецепта, неправильный прием препарата) также влияют на эффективность лечения.

Приверженность к назначенной фармакотерапии

Приверженность (комплаентность) является мерой того, насколько строго пациент следует назначенному плану лечения. В случае лекарственной терапии соблюдение предписанного режима подразумевает своевременное получение лекарственного препарата и его прием в точном соответствии с назначенной дозой, кратностью приема и продолжительностью лечения. Пациентам следует напомнить, что в случае прекращения приема либо отклонения от предписанной схемы дозирования препарата необходимо сообщить об этом лечащему врачу, что на практике происходит редко.

Только приблизительно половина пациентов принимают лекарственные средства согласно назначениям, сделанным врачом. Наиболее частыми причинами отсутствия приверженности фармакотерапии являются:

• необходимость частого приема;
• отрицание наличия заболевания;
• непонимание преимуществ лекарственной терапии;
• стоимость лечения.

Существуют и другие причины. Дети в меньшей степени склонны придерживаться назначенной схемы лечения. Самая низкая комплаентность наблюдается при хронических заболеваниях, требующих комплексного долгосрочного лечения. Родители могут не полностью понять указания по использованию препаратов и спустя 15 мин забывают половину информации, полученной от врача.

Пожилые пациенты соблюдают режим терапии в той же степени, что и другие взрослые пациенты. Однако факторы, снижающие комплаентность (например, финансовые трудности, использование нескольких лекарственных средств или препаратов, требующих многократного приема в сутки), чаще встречаются среди пожилых пациентов. Когнитивные нарушения могут в еще большей степени снижать комплаентность. Иногда врач, назначающий препарат, вынужден проявлять творческий подход при выборе препарата, назначая наиболее простой в использовании из имеющихся аналогов. Например, у пациентов с артериальной гипертензией, испытывающих сложности с приемом пероральных препаратов, может назначаться клонидин в виде трансдер-мальной терапевтической системы, которая должна заменяться еженедельно медицинской сестрой либо членами семьи.

Наиболее очевидный результат несоблюдения предписанного режима терапии - это невозможность облегчить состояние пациента или добиться его излечения. Считается, что данное обстоятельство ежегодно приводит к 125 000 летальных исходов среди пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. Соблюдение пациентами предписанного режима терапии могло бы предотвратить до 23% помещений в дома престарелых, до 10% госпитализаций, многих посещений врачей, диагностических исследований и многих видов ненужного в данном случае лечения. В некоторых случаях сниженная комплаентность может привести к увеличению тяжести заболевания. Например, пропуск приема либо ранняя отмена антибактериальной или противовирусной терапии способствует росту резистентности возбудителей.

Фармацевты и провизоры в аптеках, медицинские сестры могут помочь в выявлении и разрешении проблем, связанных с несоблюдением предписаний. Например, сотрудник аптеки может отметить, что пациент не приходит для повторного получения назначенного ему препарата, либо делает это преждевременно. Обсуждая предписанные врачом назначения вместе с пациентом, сотрудник аптеки или медицинская сестра могут выявить и помочь устранить неправильное понимание или опасения пациента. Врач может изменить сложный или частый для пациента режим приема препарата, либо заменить последний на безопасный, эффективный, но более дешевый препарат.

Ошибки при назначении лекарственных средств

Ошибки, связанные с назначением лекарственных препаратов, приводят к увеличению частоты осложнений фармакотерапии.

Их основные причины:

• Неправильный выбор лекарственного средства, назначение его в неадекватной дозе, неверный режим дозирования и/или длительность курса терапии.
• Ошибочное прочтение рецепта сотрудником аптеки, в результате чего отпускается неправильный препарат либо его дозировка.
• Ошибочное прочтение упаковки сотрудником аптеки, в результате чего отпускается неправильный препарат либо его дозировка.
• Неверные указания пациенту.
• Неправильное введение препарата медицинским работником или пациентом.
• Неправильное хранение препарата сотрудником аптеки или пациентом, что приводит к снижению его активности.
• Использование лекарственных средств с истекшим сроком годности, что приводит к снижению их активности.
• Неправильный прием лекарственного средства пациентом.

Ошибки в назначении лекарственных средств весьма часты, особенно у определенных категорий пациентов. К группе риска относятся лица пожилого возраста, женщины детородного возраста и дети. Лекарственные взаимодействие особенно распространены у пациентов, получающих несколько препаратов. Для снижения риска необходимо знать все принимаемые пациентом препараты (включая назначенные другими врачами и отпускаемые без рецепта) и поддерживать их список актуальным. Пациентов необходимо убеждать в необходимости составления полного списка принимаемых препаратов, чтобы при необходимости предоставить его лечащему врачу или другому медицинскому работнику. Рецепт должен быть написан максимально четко.

Названия некоторых препаратов похожи, что может вызвать путаницу, если они будут написаны неразборчиво. Избежать ошибок помогает расшифровка некоторых традиционных обозначений,которые могут быть неправильно прочтены. Например, «1 р/д» легко спутать с «4 р/д», поэтому предпочтительнее писать «один раз в день». Использование рецептов, распечатанных на принтере, помогает избежать проблем, связанных с неразборчивым почерком либо некорректными аббревиатурами.

Ошибки при назначении лекарственных средств возможны и в лечебных учреждениях. В частности, препарат может быть выдан не тому больному, не в то время, либо ошибочно назначен не тот способ его введения. Некоторые препараты должны вводиться внутривенно медленно; некоторые - нельзя вводить параллельно. При выявлении подобных ошибок необходимо немедленно информировать врача и получить консультацию у провизора. Электронные системы отпуска препаратов снижают вероятность таких ошибок.

Препараты должны храниться таким образом, чтобы обеспечить сохранение их активности. Аптеки, рассылающие препараты по почте, должны также соблюдать необходимые правила транспортировки. Зачастую препараты неправильно хранятся пациентами, и в этом случае возрастает вероятность того, что они утратят свою эффективность задолго до истечения срока годности. На упаковке должно быть четко указано, следует ли хранить препарат в холодильнике или в прохладном месте, оберегая от воздействия высоких температур или солнечных лучей, либо соблюдая специальные условия хранения. С другой стороны, ненужные меры предосторожности снижают вероятность соблюдения предписанного режима терапии и приводят к ненужному расходу времени пациента. Например, инсулин в неоткрытой упаковке должен храниться в холодильнике; однако открытый флакон можно хранить длительное время вне холодильника, в месте, исключающем воздействие чрезмерно высоких температур или прямых солнечных лучей.

Использование лекарственных средств с истекшим сроком годности довольно распространено. Такие препараты обычно теряют активность и в некоторых случаях (например, ацетилсалициловая кислота или тетрациклин) представляют опасность.

Наиболее часто ошибки возникают при отсутствии у пациентов информации о том, как правильно принимать препарат. В результате они могут ошибочно принять не тот препарат, либо неправильную дозу препарата. Поэтому пациенты должны получить информацию о том, какую дозу препарата следует принимать и почему именно этот препарат был назначен. Желательно, чтобы эта информации была сохранена у пациента в письменном виде. Следует также рекомендовать проконсультироваться у сотрудника аптеки по поводу использования препарата. Упаковка должна быть удобной, но безопасной. При отсутствии вероятности доступа детей к лекарственным средствам и наличии сложностей у пациента с открыванием контейнера с препаратом, должна использоваться простая упаковка без механизмов защиты от вскрытия детьми.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственное взаимодействие - это изменение эффектов препарата, обусловленное недавним или одновременным приемом двух и более лекарственных средств (межлекарственное взаимодействие) либо приемом препарата совместно с пищей.

Лекарственное взаимодействие может привести к усилению или ослаблению эффекта одного либо нескольких препаратов комбинации. Клинически значимые взаимодействия часто предсказуемы и обычно нежелательны, т.к. могут привести к проявлению побочных эффектов, либо отсутствию терапевтического действия. Реже клиницисты могут использовать предсказуемые межлекарственные взаимодействия для достижения желаемого терапевтического эффекта. Например, одновременное назначение лопинавира и ритонавира пациента с ВИЧ приводит к замедлению метаболизма лопинавира и повышению его плазменной концентрации, что увеличивает эффективность терапии.

При одновременном приеме двух лекарственных средств с похожими свойствами возможно суммирование их эффектов. Например, при приеме пациентом одного бензодиазепина в качестве транквилизатора и другого - в качестве снотворного средства на ночь, их кумулятивный эффект может привести к проявлениям токсичности.

Лекарственные взаимодействия подразделяются:

• на фармакодинамические,
• фармакокинетические.

При фармакодинамическом взаимодействии один препарат изменяет чувствительность или реакцию организма на другой, обладая подобным (агонистическим) или противоположным (антагонистическим) действием. Это эффекты обычно реализуются на уровне рецепторов, но могут возникать и в результате влияния на внутриклеточные системы.

При фармакокинетическом взаимодействии один из препаратов комбинации обычно изменяет абсорбцию, распределение, связывание с белками, метаболизм или элиминацию другого. Соответственно, изменяется количество и продолжительность воздействия первого препарата на рецептор. Фармакокинетическое взаимодействие изменяет выраженность и длительность эффекта, но не его тип. Зачастую, его можно предсказать, основываясь на характеристиках отдельных препаратов, либо выявить в процессе мониторинга их концентрации или клинической симптоматики.

Минимизация межлекарственных взаимодействий. Лечащий врач должен знать обо всех лекарственных средства, которые принимает пациент, в т.ч. назначенных другими специалистами, отпускаемых без рецепта, а также пищевых добавках. Желательно опросить пациента о характере питания и употреблении алкоголя. Следует назначать минимальное количество препарата в минимальной эффективной дозе на кратчайший период времени. Необходимо определить эффекты (желаемые и побочные) всех принимаемых препаратов, поскольку они обычно включают спектр потенциальных лекарственных взаимодействий. Во избежание проявлений токсичности вследствие непредсказуемых лекарственных взаимодействий следует использовать препараты с более широким терапевтическим диапазоном.

Пациентов необходимо наблюдать на предмет развития нежелательных реакций, особенно после произведенных изменений схемы лечения; некоторые виды взаимодействий (например, в результате индукции фермента) могут проявляться спустя неделю или позднее. Лекарственное взаимодействие необходимо рассматривать как возможную причину любых непредвиденных осложнений. При развитии неожиданной клинической реакции врачу может потребоваться определение концентрации отдельных принимаемых препаратов в сыворотке крови. На основании этой информации, а также получения соответствующих сведений в литературе либо у эксперта - клинического фармаколога возможно скорригировать дозу до достижения желаемого эффекта. Если коррекция дозы оказывается неэффективной, препарат необходимо заменить на другой, не взаимодействующий с теми, которые получает пациент.

Фармакогенетика

Фармакогенетика изучает различия фармакологического ответа в зависимости от генетической структуры организма.

Активность ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, часто варьирует в значительных пределах у здоровых людей. В результате скорость элиминации того или иного препарата может отличаться в десятки раз. Причинами большинства этих различий являются генетические факторы и старение.

Генетически детерминированные изменения метаболизма препарата (например, обусловленные различной активностью ферментов, осуществляющих его ацетилирование, гидролиз, окисление или другие превращения) могут иметь клинические последствия. Например, пациентам, быстро метаболизирующим некоторые лекарственные средства, может понадобиться назначение более высоких доз или более частая кратность их приема для достижения терапевтической концентрации препарата в крови. В то же время пациентам, медленно метаболизирующим определенные лекарственные средства, во избежание интоксикации, может потребоваться назначение препарата в меньших дозах с меньшей кратностью приема, в частности, это касается препаратов с малой широтой терапевтического действия. К примеру, у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, которым требуется назначение азатиоприна, проводят генотипирование тиопуринметилтрансферазы (ТРМТ) для определения оптимальной стартовой дозы препарата. Большинство генетических различий невозможно предсказать до назначения препарата, однако для все большего количества препаратов (например, карбамазепина, клопидогрела, варфарина) вариабельность, эффективность и риск токсичности могут быть ассоциированы с определенными генетическими различиями. Кроме того, возможно взаимодействие факторов окружающей среды и организма пациента, что приводит к изменению ответа на лекарственную терапию.

Плацебо

Плацебо - неактивное вещелво или вмешательство, часто используемое в контролируемых исследованиях для сравнения с потенциально активными препаратами.

Термином плацебо (лат. «я понравлюсь») исходно называли неактивные, безвредные вещества, которые давались пациентам с целью улучшения их самочувствия под действием силы внушения. Позднее к плацебо стали причислять и фиктивные вмешательства (например, ложная электростимуляция, симулированные хирургические процедуры). Термин иногда применяется для обозначения активных лекарственных препаратов, назначаемых исключительно в качестве плацебо при заболеваниях, для лечения которых они в действительности неэффективны (например, антибиотик для пациентов с вирусной инфекцией). Проявления эффекта плацебо чаще носят субъективный (например, головная боль, тошнота), нежели объективный характер (скорость заживления ран, степень инфицирования ожогов).

Эффекты. Хотя плацебо являются физиологически неактивными, они могут обладать реальным эффектом - положительным либо отрицательным. Эти эффекты, как правило, связаны с ожиданием того, что препарат будет действовать; ожидание возникновения нежелательных реакций иногда называют ноцебо-эффектом. Эффект плацебо обычно происходит с субъективными реакциями (например, боли, тошнота), а не объективными (например, скорость заживления язв, уровень инфицированности ожоговых ран).

Величина ответа на плацебо зависит от многих факторов, таких как:

• проявление уверенности в положительном эффекте со стороны врача («этот препарат поможет вам чувствовать себя гораздо лучше» против «есть шанс, что он вам поможет»);
• ожидания пациента (эффект больше в случае, если пациент уверен в том, что он получает активное вещество, нежели когда он знает, что, возможно, получает плацебо);
• тип плацебо (субстанции для внутривенного введения обладают большим эффектом по сравнению с принимаемыми перорально).

Эффект плацебо наблюдается не у всех пациентов, кроме того, невозможно заранее предсказать, у кого он проявится. Связь между особенностями личности и реакцией на плацебо неоднократно обсуждалась, но в действительности не вполне установлена. Тем не менее у пациентов, чувствующих сильную зависимость от врача либо стремящихся угодить ему, с большей вероятностью будут наблюдаться положительные эффекты; экспрессивные личности чаще будут заявлять о появлении эффектов, как положительных, так и отрицательных.

Использование в клинических исследованиях. Во многих клинических исследованиях эффект активного лечения сравнивается с плацебо. Затем предполагаемый эффект плацебо должен быть вычтен из общего наблюдаемого эффекта, для определения истинного лечебного эффекта. Иными словами, необходимо оценить клинические и статистически значимые различия. В некоторых исследованиях плацебо облегчают симптомы заболевания у значительной доли пациентов, что затрудняет определение эффекта активного лечения.

Использование в клинической практике. В редких случаях плацебо может быть назначено, когда врач решает, что заболевание пациента имеет легкое течение, и не требует назначения активных препаратов либо когда эффективное лечение отсутствует в принципе (например, в случае неспецифического недомогания, усталости). Часто это бывает оправдано тем, что удовлетворяет желание пациента получать лечение, не подвергая его риску побочных реакций и в ряде случаев облегчая самочувствие (за счет эффекта плацебо либо спонтанного улучшения).

Этические аспекты. В клинических исследованиях предметом этического обсуждения становится вопрос о допустимости использования плацебо как такового. Когда существует эффективное лечение (например, опиоидные анальгетики при сильной боли), обычно считается неэтичным лишать участников исследования лечения путем назначения плацебо. В таких случаях контрольные группы больных получают стандартное активное лечение. Поскольку участники исследования заранее осведомлены о том, что есть вероятность получения плацебо, не возникает озабоченности по поводу намеренного обмана.

В то же время, когда пациенту назначают плацебо в реальной клинической практике, ему не говорят о получении неактивного лечения. В этом случае этичность введения пациента в заблуждение становится спорной. Некоторые клиницисты считают этот подход изначально неэтичным и, если о нем станет известно, наносящим вред взаимоотношениям врача и пациента. Другие утверждают, что гораздо более неэтично не назначать пациенту никакого лечения, тем самым лишая его возможности чувствовать себя лучше. Назначение пациенту фармакологически активного препарата исключительно в качестве плацебо также можно рассматривать как противоречащее принципам биоэтики, поскольку в данном случае пациент подвергается возможному риску реальных побочных эффектов (в противоположность ноцебо-эффекту).

Исследования новых лекарственных средств

Потенциальные лекарственные вещества могут быть найдены путем полномасштабного скрининга сотен и тысяч молекул на предмет наличия биологической активности. В других случаях знание специфических молекулярных аспектов патогенеза того или иного заболевания позволяет использовать рациональный подход к созданию новых препаратов путем компьютерного моделирования, либо модификации существующих фармакологически активных молекул.

В ходе ранних доклинических исследований потенциально активные соединения изучаются на животных для оценки желаемого действия и токсичности. Вещества, показавшие свою эффективность и безопасность, становятся кандидатами для дальнейшего изучения у человека. В США протокол, содержащий описание клинического исследования, должен быть утвержден Экспертным советом соответствующего учреждения и Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), которые затем выдают разрешение на исследование нового лекарственного средства. С этого момента начинается период действия патента на препарат, обычно дающий собственнику эксклюзивные права на ближайшие 20 лет; однако лекарственное средство не может быть выпущено на рынок без одобрения FDA.

В ходе фазы 1 клинического исследования оценивается безопасность и токсичность препарата у человека. Для этого различные дозы изучаемой субстанции принимаются небольшим числом (обычно от 20 до 80) здоровых добровольцев (как правило, молодых мужчин) для определения дозы, при которой возникают первые признаки токсичности.

Целью фазы 2 является подтверждение активности препарата при конкретной патологии. Изучаемый препарат назначается группе до 100 пациентов для лечения либо профилактики данной патологии. Дополнительной задачей этой фазы является определение оптимального режима дозирования.

В исследованиях фазы 3 оценивается эффект препарата на более многочисленных (от 100 до нескольких тысяч человек) и гетерогенных группах пациентов для подтверждения возможности клинического использования изучаемого препарата. В ходе этой фазы также проводиться сравнение препарата с существующими стандартными схемами терапии и/или плацебо. В исследование могут быть вовлечены практикующие врачи и многие лечебные учреждения. Основной целью этой фазы является подтверждение эффективности препарата и возможных его эффектов (как положительных, так и отрицательных), которые могут быть не выявлены в исследованиях 1-й и 2-й фаз.

Когда будут собраны достаточные данные для регистрации лекарственного средства, материалы подаются в контролирующую организацию, дающую разрешение на выпуск его на рынок. С момента ранней стадии разработки лекарственного средства до регистрации зачастую проходит около 10 лет.

Исследования фазы 4 проводятся после того, как препарат получает регистрацию и поступает в продажу. Такие исследования обычно непрерывны и вовлекают большие популяции пациентов. Часто в такие исследования включаются особые подгруппы пациентов (например, беременные, дети, пожилые пациенты). Исследования 4-й около фазы также предполагают регулярные отчеты о нежелательных явлениях, развившихся при использовании препарата. Некоторые препараты, одобренные FDA после фазы 3, были впослед-ствие сняты с продажи после выявления в фазе 4 новых серьезных побочных эффектов.