Врожденная гиперплазия коры надпочечников: симптомы, лечение, диагностика, признаки, причины

Причины врожденной гиперплазии коры надпочечников

Термин «врожденная гиперплазия коры надпочечников» объединяет целую группу заболеваний, обусловленных дефектами ферментов стероидогенеза. Тяжелый дефицит или полное отсутствие активности этих ферментов приводят к нарушениям половой дифференцировки, артериальной гипертонии, синдрому потери соли или надпочечниковой недостаточности. Наиболее распространены мутации генов, кодирующих 21-гидроксилазу - CYP21A2 (90-95% случаев), значительно реже — 11β-гидроксилазу (CYP11B1) и 18-гидроксилазу (CYP11B2). Относительная недостаточность глюкокортикоидов ведет к повышению уровня АКТГ, что стимулирует синтез андрогенов. Уровень андрогенов возрастает, так же как и уровни предшественников кортизола. В тяжелых случаях вирилизация у девочек происходит еще внутриутробно. При неклассических формах врожденной гиперплазии коры надпочечников активность ферментов выше и секреция кортизола достаточна, однако повышенная функция надпочечников у девочек и женщин приводит к гиперандрогении после наступления полового созревания.

Выявление недостаточности 21-гидроксилазы

Клиническими признаками недостаточности 21-гидроксилазы у грудного ребенка могут быть потеря соли, наружные половые органы промежуточного типа и артериальная гипотония; для подтверждения диагноза измеряют базальный утренний (до 8:00) уровень 17-гидроксипроге-стерона в сыворотке (показатели от 6 нмоль/л и выше требуют исключить врожденную гиперплазию коры надпочечников, уровень более 300 нмоль/л однозначно указывает на классическую форму заболевания). После измерения базального уровня 17-гидроксипрогестерона выполняют тест с синтетическим аналогом АКТГ тетракозактидом.

Если в семье есть ребенок с врожденной гиперплазией коры надпочечников и родители при последующей беременности согласны в случае необходимости на проведение пренатальной терапии, проводится генодиагностика. Чтобы изолировать аллели гена и выявить мутации, требуются образцы ДНК родителей. ДНК плода, полученную из клеток ворсин хориона, анализируют на наличие мутаций, обнаруженных у отца или матери, и на наличие Y-хромосомы. Анализ должна выполнять лаборатория, имеющая большой опыт подобных исследований.

Лечение врожденной гиперплазии коры надпочечников

Детям с классическими формами врожденной гиперплазии коры надпочечников назначают заместительную терапию глюкокортикоидами, а при сольтеряющей форме или повышенной активности ренина плазмы — и минералокортикоидами. Предложены различные схемы лечения; согласованные рекомендации Международного общества эндокринологов предусматривают назначение гидрокортизона и флудрокортизона, а также дополнительно 1—2 г/сут хлорида натрия в период младенчества. Не следует пытаться полностью нормализовать уровень 17-гидроксипрогестерона ввиду риска передозировки ГКС. Нужно устранить избыток андрогенов без назначения высоких доз глюкокортикоидов зачастую очень трудно. После того как период роста организма завершится, больного часто переводят на препарат более длительного действия (преднизон, преднизолон или дексаметазон), который нужно принимать на протяжении всей жизни, хотя гидрокортизон остается терапевтической опцией.

При неклассических формах врожденной гиперплазии коры надпочечников надпочечниковой недостаточности обычно не бывает, однако прием глюкокортикодов подавляет секрецию АКТГ и тем самым способствует снижению уровней андрогенов, вызывающих ускоренное созревание скелета, угри, гирсутизм.

Цель пренатального лечения — предотвратить развитие наружных половых органов промежуточного типа; для этого матери назначают дексаметазон. Он проникает через плацентарный барьер, подавляя у плода секрецию АКТГ, а следовательно, и андрогенов. Поскольку развитие половых органов приходится на I триместр, лечение начинают, как только подтверждается наличие беременности, и прекращают, если пренатальная диагностика показывает наличие нормального плода женского или мужского пола. С точки зрения статистики необходимость продолжать лечение имеется в одном случае из восьми. Хотя этот метод успешно достигает своей цели, его долговременные побочные эффекты в отношении детей изучены слабо; кроме того, его применение сопряжено с осложнениями у матери. Таким образом, в настоящее время данный метод остается экспериментальным, и все согласны с тем, что проводить лечение должна опытная бригада, состоящая из специалистов разного профиля.

При наружных половых органах промежуточного типа многим новорожденным девочкам требуется их хирургическая коррекция. Ее обычно проводят в грудном возрасте, а в позднем подростковом или в зрелом возрасте, если нужно проводят дополнительную операцию. Здесь также крайне важно, чтобы операцию выполняли опытные врачи.

Лечение стертых форм ВГКН

Патогенетическим подходом при стертых формах ВГКН является супрессия гипоталамо-гипофизарного звена и снижение продукции надпочечниковых андрогенов, что достигается назначением глюкокортикоидов.

Препаратами выбора являются дексаметазон и преднизолон, назначаемые в малых дозах (преднизолона или дексаметазона) один раз в сутки перед сном.

В нашем исследовании показана терапевтическая эффективность преднизолона и дексаметазона, которые назначались в средних дозах 3,9 мг/м² и 0,34 мг/м² соответственно. На фоне терапии у пациенток нормализовались уровни 17-ОНР, тестостерона, андростендиона, ДЭА. Причем нормализация уровней андрогенов отмечалась как при чистой надпочечниковой гиперандрогении, так и при смешанной форме гиперандрогении, когда у пациенток сформировался вторичный поликистоз яичников.

Клинически положительная динамика лечения выражалась в установлении регулярного менструального цикла, появлении овуляторных циклов по данным измерения базальной температуры. Эти клинические эффекты чаще отмечались у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией.

Сроки лечения глюкокортикоидами при стертой форме ВГКН остаются предметом дискуссий. Оптимальные сроки терапии составляют от 3 до 9 мес. Необходимо подчеркнуть, что если пациентка заинтересована в наступлении беременности, следует рекомендовать ей пытаться беременеть на фоне глюкокортикоидной терапии. В случаях отсутствия эффекта от лечения глюкокортикоидами у пациентки должны быть использованы все современные средства индукции овуляции.

Глюкокортикоиды не уменьшают выраженность гирсутизма и другие проявления андрогенной дермопатии. Выраженное уменьшение косметических проявлений при гиперандрогенных состояниях любой этиологии достигается при использовании периферического блокатора кожных рецепторов к андрогенам — ципротерон ацетата. Клиническая эффективность препарата в отношении гирсутизма показана многими отечественными и зарубежными исследователями. При лечении женщин с неклассической ВГКН ципротерон ацетатом отмечается незначительное снижение уровня андрогенов в крови, а при яичниковой гиперандрогении отмечается выраженное снижение андростендиона и тестостерона, что достигается за счет антигонадотропного эффекта препарата. В больших дозах (200 мг/сут) ципротерон угнетает продукцию АКТГ в гипофизе, однако в обычно используемых дозировках (20 мг и менее), даже при длительном приеме, угнетения кортикотроп-ной активности гипофиза не наблюдается.

В последние годы весьма популярными становятся комбинированные препараты, в которых совмещены антиандрогенный препарат и эстрогены. Хорошо зарекомендовал себя препарат Диане-35. Сочетание контрацептивного, антигонадотропного, антиандрогенного эффектов позволило широко использовать этот препарат при гиперандрогенных состояниях различной этиологии. По данным различных авторов, уменьшение выраженности проявлений андрогенной дермопатии отмечается у 43-85% больных.

К новым препаратам с антиандрогенной активностью можно отнести препарат Ярина. Одна таблетка препарата содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг дроспиренона. В настоящее время дроспиренон является уникальным прогестагеном, который обладает антиандрогенной и антиминералокортикоидной активностью. В исследованиях показано снижение частоты таких проявлений андрогенной дермопатии, как гирсутизм, акне, жирная себорея. Анти андрогенный эффект достигается за счет блокирования рецепторов к андрогенам в коже. За счет антиминералокортикоидного эффекта дроспиренона нивелируются побочные явления, связанные с приемом эстрогенов, такие как повышение артериального давления, уменьшая таким образом тяжесть предменструального синдрома.

Известен и активно используется так называемый «эффект отмены» комбинированных эстрогенгестагенных препаратов, выражающийся в наступлении овуляции и беременностей в первые месяцы после прекращения лечения. Сочетанная терапия глюкокортикоидами и антиандрогенами, целесообразность и возможные преимущества такой комбинации в настоящее время обсуждаются.

Хирургическое лечение

При определении пола у больных с ВГКН рекомендуется ориентироваться на генетический пол, что особенно актуально у лиц женского пола с дефектами 21-Г, 11β-Г, 3β-ГСД, имеющих нормальные внутренние гениталии и потенциально способных к деторождению. Исключение составляют пациентки с полной маскулинизацией наружных гениталий, особенно если заболевание поздно диагностировано, и ребенок рос и воспитывался как мальчик более чем несколько месяцев.

Операция проводится в 2 этапа. На первом этапе, который должен проводиться как можно раньше (желательно до 2 лет), осуществляется резекция гипертрофированного клитора, формирование малых половых губ из кожи клитора. В итоге вид наружных гениталий приобретает феминное строение.

Второй этап проводится через 2—3 года после начала менархе и называется феминизирующей пластикой наружных гениталий. Задачами этого этапа является рассечение урогенитального синуса с формированием раздельных отверстий влагалища и уретры. Распространенными методами феминизирующей пластики наружных гениталий являются в настоящее время интроитопластика U-образным кожным лоскутом по W. Hender и Y-образное рассечение урогенитального синуса и интроитопластика М-образным кожным лоскутом по Протасову. Существующие методы не всегда позволяют устранить гипоспадию, а также добиться естественного внешнего вида гениталий в постоперационном периоде (отсутствует задняя спайка). В ряде случаев в позднем послеоперационном периоде происходит оволосение кожного лоскута, из которого сформирована задняя стенка интроитуса.

А. Б. Окулов и соавт. разработали оригинальную методику пластики Т-образным кожным лоскутом с восстановлением задней спайки и выведением отверстия уретры в функционально выгодное положение. Это позволило создать практически идеальный косметический вид наружных гениталий в послеоперационном периоде с восстановлением мочеиспускания по женскому типу.

Наблюдение больных с ВГКН

Несмотря на значительный прогресс в понимании молекулярно-генетических механизмов ВГКН, тактика ведения пациентов с этим заболеванием остается не до конца отработанной. Если в детском и подростковом возрасте основными задачами являются обеспечение нормальных соматического и полового развития, то после прекращения роста акценты смешаются на нормализацию функционирования половых желез, реализацию сексуального потенциала, осуществление детородной функции и обеспечение общего удовлетворительного состояния.

У детей необходим более частый контроль показателей компенсации, скорости линейного роста в периоды от рождения до 2 лет и после начала пубертата.

Целесообразно исследовать уровни альдостерона и его предшественников в крови, что может дать дополнительную информацию о состоянии системы ренин—ангиотензин—альдостерон, особенно у взрослых больных, когда минералокортикоидные нарушения имеют скрытый характер и не проявляются клинически. Вопрос о диагностической ценности мониторинга АКТГ остается дискутабельным в связи со значительной вариабельностью уровня этого гормона в ответ на стрессовые факторы, которым может быть для больного сам факт забора крови.

Обязательной является ежегодная визуализация надпочечников, яичек у мужчин и органов малого таза у женщин, так как при длительной декомпенсации ВГКН возможно формирование новообразований в надпочечниках и из зачатков надпочечников в гонадах.

Женщины и девушки с ВГКН должны наблюдаться гинекологом, по возможности специально подготовленным для работы с данным контингентом больных.

В связи с внедрением методов молекулярно-биологической диагностики некоторые авторы считают целесообразным исследовать спектр мутаций гена CYP21 у пациентов с явными формами ВГКН с целью прогнозирования тяжести течения заболевания, необходимости комбинированной терапии глюко- и минералокортикоидами.

Очень важным аспектом для достижения наилучшей компенсации является постоянный контакт с лечащим врачом. Даже при традиционном терапевтическом подходе в сочетании с возможностью осуществлять регулярный гормональный и клинический мониторинг, при тесном контакте с врачом возможно добиться значительного улучшения показателей роста, функционирования гипофизарно-гонадной системы и фертильности, что повышает качество жизни и социальный статус этих больных.

Это подтверждает и наш опыт работы. В Санкт-Петербурге для создания условий как можно более полной адаптации пациентов с ВГКН с 1995 г. существует ассоциация «Вторая жизнь», которая на сегодняшний день объединяет 95 семей, в которых дети страдают классическими формами ВГКН. Задачами данной ассоциации являются организация медицинского наблюдения и гормонального мониторинга за пациентами с момента рождения, коррекция терапии, а также обучение родителей больных детей, улучшение психологической и социальной адаптации пациентов и их семей.

Для осуществления этих задач в работе ассоциации участвуют педиатр-эндокринолог, эндокринолог взрослой сети, гинеколог, медицинский психолог, что позволяет осуществлять комплексное и преемственное динамическое наблюдение за пациентами с ВГКН.

За время работы ассоциации сведена к нулю летальность детей от кризов надпочечниковой недостаточности, значительно уменьшилась потребность в стационарном лечении, улучшились показатели компенсации пациентов, снизилась частота нарушений менструальной функции у девушек. В России опыт работы такой организации является уникальным и приближается к мировым стандартам наблюдения за этими больными. При условии комплексного наблюдения и обследования больных с ВГКН возможно добиться их полной социальной, трудовой, психологической адаптации в обществе.