Артериальная гипертензия при сахарном диабете

АГ и сахарный диабет являются независимыми факторами риска развития микроангиопатии, болезней периферических сосудов, сердечно-сосудистых болезней и болезней сосудов мозга.
Артериальное давление следует измерять у каждого больного диабетом при посещении врача и не реже одного раза в 6 месяцев. В случае обнаружения гипертензии назначают соответствующее лечение, описанное выше. Целевые значения АД < 130/90 мм рт.ст. При назначении антигипертензивных препаратов следует контролировать возможные побочные их влияния на гипергликемию и гипогликемию, электролитный баланс, функцию почек, обмен липидов, состояние ССБ и нейропатические симптомы, включая ортостатическую гипотонию и импотенцию.

Классификация, диагностика и целевые значения АД при сахарном диабете

Следует заметить, что для установления степени повышения АД нужно одновременно оценивать систолическое и диастолическое АД. Если уровни систолического артериального давления (САД) и диастолического (ДАД) попадают в разные категории, то для формулирования диагноза выбирают более высокое АД. Может наблюдаться изолированное повышение только систолического АД. При сахарном диабете целевое значение АД < 130/80 мм рт.ст., что снижает вероятность развития и прогрессирования микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета.

Выделяют два метода диагностики АГ:

1. Измерение АД по методу Короткова (обязательное исследование):

• быстрое нагнетание воздуха в манжету до уровня, превышающего уровень исчезновения тонов Короткова > 20 мм рт.ст.;
• скорость снижения давления в манжете < 2 мм рт.ст. в секунду;
• измерение на каждой руке дважды с интервалом > 1 минуты и вычисление среднего значения из всех измеренных;
• при окружность плеча > 32 см следует использовать специальную широкую манжетку.

2. Суточное мониторирование АД (показание — трудности в достижении целевого АД).

При СД1 наиболее частой причиной АГ является диабетическая нефропатия, а при СД2 — эссенциальная АГ (гипертоническая болезнь).

Лечение артериальной гипертензии

В настоящее время, как только принимается врачом решение корректировать АД при сахарном диабете, то одновременно с изменением образа жизни (снижение веса, низкосолевая диета и программа физической активности) назначаются и антигипертензивные препараты. Но некоторые врачи все еще предпочитают начинать только с изменения образа жизни, по крайней мере в течение 3 мес, и если это не нормализует АД, то только тогда присоединять лекарственную антигипертензивную терапию.
Несмотря на раннее начало антигипертензивной терапии, монотерапия часто оказывается неэффективной, и необходима комбинация препаратов. Выделяют следующие препараты, для которых доказано эффективное снижение АД, а также заболеваемости/смертности у больных сахарным диабетом: ингибиторы АПФ, диуретики, БАР и бета-блокаторы. Данные по блокаторам кальциевых каналов (БКК) менее определенны, за исключением пожилых. Эти препараты снижают АД и частоту инсультов, но в некоторых исследованиях показано, что менее эффективно, чем ингибиторы АПФ плюс диуретики, относительно сердечно-сосудистых событий, прогрессирования диабетической нефропатии и особенно сердечной недостаточности.

Ингибиторы АПФ
Взаимодействие с другими препаратами. Так как ингибиторы АПФ снижают уровень альдостерона, это ведет к незначительному повышению уровня сывороточного калия и повышается риск развития гиперкалиемии, когда совместно назначаются препараты, повышающие содержание сывороточного калия (калийсберегающие диуретики, дополнительный прием калия или гепарин). Нестероидные противовоспалительные вещества могут уменьшать антигипертензивное действие ингибиторов АПФ, подавляя синтез сосудорасширяющих простагландинов. У больных с нарушенной функцией почек сочетание ингибиторов АПФ с нестероидными противовоспалительными веществами может дополнительно нарушать функцию почек. Несмотря на то что аспирин снижает эффект ингибиторов АПФ, но преимущества лечения аспирином больных с сердечно-сосудистыми болезнями оправдывает такую комбинацию.
До начала лечения ингибиторами АПФ, если возможно, прекратить прием мочегонных на 2—3 дня. Стартовая доза, назначаемая совместно с мочегонными, обычно в 2 раза ниже, чем без них.
Терапевтическая эффективность, недостатки и побочные эффекты. Во многих исследованиях было показано, у больных сахарным диабетом ингибиторы АПФ снижают экскрецию альбумина с мочой и скорость прогрессирования ДН в большей степени, чем другие антигипертензивные препараты, поддерживающие АД на сопоставимом уровне. В связи с этим ингибиторы АПФ становятся препаратами первого выбора у больных ДН на любой стадии, включая микроальбуминурическую. Рамиприл, например, несмотря на минимальное снижение АД, существенно снижал риск сердечно-сосудистых болезней.
Они могут вызывать кашель, но наиболее серьезный побочный эффект ингибиторов АПФ — гиперкалиемия, которая наблюдается преимущественно при выраженных проявлениях ДН или может быть проявлением синдрома гипоренинемического гипоальдостеронизма. При пониженном уровне ренина уровень циркулирующего альдостерона тоже снижен, что нарушает экскрецию калия канальцами почек. Любой препарат, который усугубляет дефицит секреции или действия альдостерона, может приводить к клинически значимой гиперкалиемии.
У некоторых больных может повышаться уровень сывороточного креатинина в начале лечения ингибитором АПФ, особенно при билатеральном стенозе почечных артерий или при выраженном поражении почек. У больных с нарушенной функцией почек или при подозрении на реноваскулярную гипертензию следует проконтролировать уровень сывороточного креатинина и калия через ~ 1 неделю после начала терапии. Заметное повышение любого из них должно быть поводом к прекращению лечения. Если больному на стадии ХПН назначен ингибитор АПФ и через две недели такое лечение привело к гиперкалиемии более 6 ммоль/л или повышению уровня креатинина более чем на 30% от исходного, то препарат отменяют.
Противопоказания и ограничения. Противопоказаны ингибиторы АПФ при стенозе почечных артерий, беременным женщинам и планирующим беременность, так как у них обнаружен тератогенный эффект, а также на их фоне повышается неонатальная заболеваемость и смертность. С осторожностью должны назначаться больным, у которых в анамнезе отмечалась гиперкалиемия, а также пожилым больным, которые склонны к развитию гипотонии.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II
Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) также замедляют прогрессирование ДН, в частности на стадии микроальбуминурии. Если ингибиторы АПФ больной переносит плохо, то можно в этом случае назначить БРА, поскольку они оказывают ренопротективное действие у больных с ДН.
Взаимодействие с препаратами. Так как БРА могут вызывать незначительное повышение сывороточного калия, то риск гиперкалиемии повышается, когда они комбинируются с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия и гепарином. Нестероидных противовоспалительные препараты (НПП) могут снижать антигипертензивное действие БРА, ингибируя синтез сосудорасширяющих простагландинов. Кроме того, у больных с нарушенной функцией почек совместное назначение БРА и НПП может усугубить поражение почек. БРА должны с осторожностью использоваться у больных, получающих литий, так как могут провоцировать литиевую интоксикацию.
Терапевтическая эффективность, недостатки и побочные эффекты. В целом БРА хорошо переносятся и не вызывают у больных диабетом ухудшения метаболических показателей. Они обычно назначаются больным с протеинурией, которые плохо переносят ингибиторы АПФ. Данные, полученные на ограниченном числе больных с валсартаном, показали, что он снижает протеинурию у больных с АГ и болезнью почек. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы доказать их протективное действие у больных диабетом.
Препараты должны с осторожностью назначаться при нарушении функции почек и печени. Так как механизмы действия ингибиторов АПФ и БРА схожи, то БРА с осторожностью назначаются у больных со стенозом почечных артерий и с гиперкалиемией в анамнезе.
Пожилые больные склонны к развитию гипотонии на фоне лечения БРА, и у них более вероятны нарушения функции почек и печени, что существенно удлиняет время действия БРА.
Общие побочные эффекты включают головокружение, понос, периферические отеки и миальгию. Среди серьезных побочных эффектов наблюдались гипотония и гиперкалиемия. У некоторых больных отмечалось ухудшение функции почек. В отличие от ингибиторов АПФ БРА редко вызывают кашель.

Прямой ингибитор ренина (алискирен)
Стимулирует секрецию ренина почками снижение объема циркулирующей крови и перфузии почки. Ренин, в свою очередь, превращает ангиотензиноген в ангиотензин I, предшественник ангиотензина II, а последний запускает каскад реакций, ведущих к повышению АД. Таким образом, подавление секреции ренина может снизить продукцию ангиотензина П. На фоне приема тиазидовых диуретиков ингибиторов АПФ и БРА активность ренина плазмы повышается. Следовательно, подавление активности ренина может оказаться потенциально эффективной стратегией подавления всей ренин-ангиотензиновой системы. Алискирен является первым препаратом нового класса — прямым ингибитором ренина, для которого была доказана гипотензивная активность. Улучшенная биодоступность перорального препарата алискирена по сравнению с ранее предлагавшимися препаратами такого рода, и длительный период полувыведения позволяет принимать этот препарат один раз в день.
Алискирен эффективно снижает АД как при монотерапии, так и в комбинации с тиазидовыми диуретиками (ги-дрохлортиазид), ингибиторами АПФ (рамиприл, лизиноприл). БРА (валсартан) или БКК (амлодипин). Когда алискирен принимается с указанными антигипертензивными средствами, то активность ренина плазмы не повышается, а остается на базальном уровне или даже ниже его. У аликсирена плацебоподобная безопасность и переносимость, и он не взаимодействует с широким спектром лекарственных препаратов, за исключением фуросемида. В настоящее время ограничены данные по длительной эффективности и переносимости алискирена больными сахарным диабетом с АГ. В итоге точная роль этого препарата в лечении АГ у больных сахарным диабетом окончательно не установлена.

{module директ4}

Диуретики
Диуретики в течение нескольких десятилетий используются для лечения АГ. Они снижают содержание натрия в организме благодаря своему натрийуретическому действию и уменьшают увеличенный объем плазмы, часто сопровождаемый АГ у больных диабетом. Несмотря на то что диуретики нарушают толерантность к глюкозе и ухудшают показатели липидного обмена, они несомненно эффективны в лечении АГ и снижении объема циркулирующей жидкости при диабете. Относительно тиазидовых мочегонных получены убедительные данные, что они снижают сердечно-сосудистый риск и особенно эффективны у больных с нарушенной функцией почек или диабетической нефропаптией.

Препараты этой группы:

1. тиазидовые и тиазидоподобные (гидрохлортиазид, индапамид);
2. петлевые (буметанид, фуросемид);
3. калийсберегающие (триамтерен, амилорид);
4. блокаторы альдостероновых рецепторов (спиронолактон, эплерон).

Механизм действия зависит от класса диуретика. Тиазидовые усиливают экскрецию натрия, хлора и воды, подавляя транспорт ионов натрия в почечном канальце. Петлевые подавляют реабсорбцию натрия и хлорида в восходящей петле Генле, блокируя связывание хлорида с Na+/K+/2C1 котран-спортера, что усиливает диурез. Калийсберегающие диуретики, такие, как триамтерен и амилорид, подавляют систему ионообмена натрия-калия в дистальных почечных канальцах независимо от альдостерона. В противоположность им спи-ронолактоны подавляют действие альдостерона в дистальных почечных канальцах, усиливая экскрецию натрия, хлора и воды.
Фармакокинетика очень варьирует у разных препаратов.
Взаимодействие с препаратами. Гипотензивный эффект диуретиков может потенцироваться другими антигипертензивными препаратами. Гипокалиемия, развивающаяся под действием диуретиков, может усугублять нарушения сердечного ритма, которые вызывают сердечные гликозиды, например. НПП могут нарушать действие диуретиков, так как сами по себе вызывают задержку натрия и жидкости.
Терапевтическая эффективность. В обширном рандомизированном контролируемом исследовании было показано, что диуретики снижают заболеваемость и смертность за счет уменьшения числа инсультов и развития сердечной недостаточности.
Среди диуретиков антагонисты альдостерона, как оказалось, снижают протеинурии при монотерапии и обладают аддитивным эффектом, когда комбинируются с ингибиторами АПФ или БРА, как при СД1, так и при СД2. Кроме того, на такой комбинации наблюдалось и более существенное снижение АД, что объясняется не только специфическим сосудистым эффектом, но и противовоспалительным механизмом.
Эффективно лечение Эплереноном (Eplerenon), селективным блокатором альдостерона, у больных сахарным диабетом, которые уже получали лечение ингибитором АПФ. Это привело к значительному снижению экскреции альбумина, и был сделан вывод, что комбинация этих двух препаратов обладает аддитивным антипротеинурическим эффектом с частотой развития гиперкалиемии, сопоставимой с плацебо.
В клинической практике эту комбинацию нужно использовать крайне осторожно у больных со сниженной СКФ. Им следует относительно ограничивать калий в диете и избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигеназы-2, а в некоторых случаях дополнительно назначать калийуретические диуретики. Риск гиперкалиемии несколько меньше при комбинации с БРА.
Так, если при сочетании СД1 и АГ наблюдается почечная недостаточность, то обычно назначают петлевые диуретики. Тиазидовые диуретики не в состоянии стимулировать натрийурез, когда уровень сывороточного креатинина повышается до 2 мг%.
Калийсберегающие и осмотические диуретики обычно не применяют для лечения АГ при сахарном диабете.
Побочные эффекты, ограничения и противопоказания. Лечение тиазидовыми мочегонными осложняется гипокалиемией, гипонатриемией, сниженным объемом циркулирующей крови, гиперкальциемией и гиперурикемией. Повышенный диурез может вызывать дегидратации, головокружение, мышечные судороги или ортостатическую гипотонию. Орто-статическая гипотония наиболее выражена на фоне лечения петлевыми диуретиками. Может возникнуть необходимость назначения дополнительно препаратов калия у больных, получающих петлевые диуретики, собственно, как и у некоторых больных, получающих тиазиды. У больных диабетом может ухудшиться углеводный обмен. Назначение диуретиков может также сопровождаться незначительным повышением уровней ХС-ЛПНП, триглицеридов, сексуальной дисфункцией и ортостатической гипотонией.
Тиазиды противопоказаны больным с ХПН и подагрой.
Диуретики нельзя назначать до тех пор, пока не будут устранены у больного имеющиеся электролитные нарушения, и они противопоказаны больным с анурией. Особую осторожность следует проявлять при назначении диуретиков больным, склонным к гипотонии и гиповолиемии.
Пожилые больные особенно чувствительны к гипотензивному эффекту диуретиков. В связи с этим лечение должно начинаться с малых доз и очень постепенной титрацией дозы до необходимой гипотензивной.

Бета-адренергические блокаторы
Хотя для бета-блокаторов в популяционных, рандомизированных и контролируемых исследованиях установлено, что они существенно снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, однако в реальной клинической ситуации необходимо тщательно взвешивать риски и преимущества такого лечения, а также выбор конкретного препарата. Несмотря на то что бета-блокаторы затушевывают клинические проявления гипогликемии при сахарном диабете, вместе с тем было показано, что их назначение больным сахарным диабетом, которые ранее перенесли инфаркт миокарда, существенно снижает частоту сердечно-сосудистых событий.

Препараты этой группы:

1. неселективные бета-1 и бета-2 (надолол, пиндолол, пропранолол, тимолол);
2. кардиоселективные бета-1 (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопро-лола сукцинат, небиволол);
3. сочетанные бета-1, бета-2 и альфа-1 (карведилол, лабеталол).

Механизм действия бета-блокаторов заключается в конкурировании с катехоламинами за связывание с симпатическими рецепторами. Бета-1 селективные, или «кардиоселективные», препараты преимущественно блокируют бета-1 рецепторы сердца и сосудов. Неселективные бета-блокаторы взаимодействуют с бета-1 и бета-2 рецепторами. При этом бета-2 блокаторы взаимодействуют с рецепторами бронхов и гладких мышцах сосудов и, соответственно, обладают меньшим антигипертензивным потенциалом и могут вызвать бронхоспазм. Блокирование бета-1 рецепторов снижает частоту сердечных сокращений, уменьшает сердечный выброс, диастолическое и систолическое давление.
Фармакокинетика у разных препаратов сильно отличается.
Взаимодействие с лекарствами. Бета-блокаторы могут усиливать гипотензивное действие других антигипертензивных препаратов. Они также могут блокировать действие симпатомиметиков. Так как бета-блокаторы замедляют AV проводимость, то назначение других препаратов с подобным действием может вызывать AV блокаду.
Терапевтическая эффективность. У больных с инфарктом миокарда в анамнезе бета-блокаторы снижают риск смерти на 25%. Так как у больных СД и инфарктом в анамнезе риск смерти повышен по сравнению с теми, у кого нет диабета, то можно ожидать, что бета-блокаторы могут быть полезны у больных диабетом.
Бета-адренергические блокаторы в меньшей степени, чем ингибиторы АПФ или БРА, снижают протеинурию. Кардиоселективные бета-1-блокаторы задерживают прогрессирование ДН, но в меньшей степени, чем ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС).
Однако установлено, что новейшие сосудорасширяющие альфа/бета-блокаторы, такие, как Карведилол и бета-1 селективные Небиволол, обладают более выраженным положительным эффектом на гемодинамику и функцию почек при ДН, чем метопролол, в связи с их большей бета-1-блокирующей активностью.
Однако неселективные бета-блокаторы могут маскировать симпатозависимые симптомы — предвестники гипогликемии. Бета-блокаторы также предрасполагают к развитию гиперкалиемии, подавляя синтез ренина и нарушая захват калия экстраренальными тканями, и могут усиливать гипертриглицеридемию. Селективные бета-1-блокаторы предпочтительнее неселективных бета-блокаторов у больных сахарным диабетом потому, что в меньшей степени способствуют возникновению гипогликемии и гиперкалиемии.
Ограничения, побочные эффекты и противопоказания. Резкая отмена бета-блокаторов может привести к развитию ишемии миокарда, инфаркту миокарда, вентрикулярной аритмии или «рикошетной» гипертензии. Если планируется отмена бета-блокаторов, то она должна быть проведена постепенно.
У пожилых больных может развиться непредсказуемая реакция на прием бета-блокаторов. Они менее чувствительны к антигипертензивному действию этих препаратов и особенно чувствительны к их побочным действиям.
Одним из специфических побочных действий бета-блокаторов у больных сахарным диабетом является ухудшение углеводного обмена. Этот эффект зависит от дозы и продолжительности лечения и может быть дополнительным к побочному действию тиазидовых и/или петлевых диуретиков. Неселективные бета-блокаторы в большей степени нарушают углеводный обмен, чем кардиоселективные.
Кроме того, на фоне приема бета-блокаторов, в большей степени неселективных, утяжеляется гипогликемия, а также затушевываются симпатозависимые симптомы предвестников гипогликемии — тахикардия, сердцебиение, чувство голода, тремор и возбуждение.
Потливость является характерным побочным эффектом бета-блокаторов, и она может усиливаться при проявлении симптомов гипогликемии.
Бета-блокаторы противопоказаны больным, у которых выраженная брадикардия, слабость синусового узла или выраженная AV блокада, если только у них не установлен водитель ритма, предотвращающий развитие фатальных нарушений ритмической деятельности сердца. Не следует назначать бета-блокаторы и больным с декомпенсированной систолической сердечной недостаточностью. Также противопоказаны бета-блокаторы больным с выраженными нарушениями периферического кровообращения, так как описаны отдельные случая развития гангрены.

Алъфа-адренергические блокаторы
Гипотензивный эффект препаратов этой группы сопоставим с препаратами других классов. Но при диабете длительных контролируемых исследований с этими препаратами не проводилось. В связи с этим эти препараты при сахарном диабете рекомендуется использовать при резистентной АГ на другие классы препаратов.
Механизм действия. Альфа-блокаторы конкурентно подавляют альфа-1 адренергические рецепторы симпатической нервной системы.
Фармакокинетика зависит от типа препарата.
Взаимодействие с препаратами. Прежде всего, назначаемые с другими гипотензивными препаратами, они дополнительно снижают АД. Другие вещества, которые могут усиливать гипотензивное действие альфа-блокаторов: диуретики, ингибиторы МАО, а также алкоголь. Совместное введение альфа-блокатора с ингибитором фосфодиэстеразы-5, например силденафил (Виагра), может вызвать постуральную гипотонию. В связи с этим силденафил может приниматься не ранее чем через 4 часа после приема альфа-блокатора.
Терапевтическое действие. В многоцентровом контролируемом исследовании ALLHAT сравнивалась эффективность доксазозина, с одной стороны, и бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов АПФ, диуретиков — с другой. Но исследование было преждевременно прекращено, так как повысилась частота сердечно-сосудистых событий у больных, получавших альфа-блокаторы. В связи с этим, а также с таким побочным эффектом, как ортостатическая гипотония, альфа-блокаторы на сегодня не рассматриваются как подходящие препараты для лечения АГ у больных сахарным диабетом.
Альфа-блокаторы снижают инсулинорезистентность при СД2, хотя и не рассматриваются в качестве «антидиабетического» препарата. В ограниченных исследованиях было показано, что альфа-блокаторы умеренно снижают ХС-ЛПНП, а доксазозин положительно влияет на триглицериды, общий холестерин и ЛПВП.
Ограничения, побочные действия и противопоказания. При назначении альфа-блокаторов необходимо тщательно мониторировать АД, в частности развитие постуральной гипотонии. Доксазозин должен с осторожностью использоваться у больных с заболеванием печени, так как преимущественно метаболизируется печенью.
Противопоказано назначение альфа-блокаторов беременным и кормящим грудью. Пожилые больные склонны к развитию гипотонии на фоне лечения альфа-блокаторами, и потому АД у них должно тщательно мониторироваться, а доза повышаться очень постепенно.
Из побочных эффектов наиболее серьезным является ортостатическая гипотония, особенно в начале лечения. Общие побочные эффекты включают головокружение, прибавку веса, сонливость, периферические отеки, нарушение зрения и одышку. Редко наблюдались серьезные побочные эффекты в виде стенокардии, сердцебиения и синусовой тахикардии. Синусовая брадикардия также описана.

Блокаторы кальциевых каналов

Препараты этой группы разделяются на две подгруппы:

1. дигидропиридиновые (БКК-ДГП);
2. недигидропиридиновые (БКК-НДГП).

БКК-ДГП обладают преимущественно сосудорасширяющим действием и минимально воздействуют на сократимость сердца и AV проводимость. В противоположность. БКК-НДГП влияют прежде всего на сократимость миокарда.
Фармакокинетика зависит от класса препарата.
Терапевтический эффект. Показано, что недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем и верапамил) снижают микроальбуминурию и протеинурию в той степени, что и ингибиторы АПФ и БРА; более того, эти препараты могут обладать и аддитивным действием по отношению к антипротеинурическому действию АПФ. Однако для них не было доказано специфическое протективное действие на функцию почек, в связи с чем их можно рассматривать как дополнительную, а не основную терапию ДН.
Ограничения, побочные действия и противопоказания. Общие побочные эффекты, которые наблюдаются на фоне лечения БКК, — головокружение, периферические отеки (особенно часто у БКК-ДГП), приливы и головная боль. БКК-ДГП вызывают рефлекторную тахикардию, однако она редко развивается при приеме амлодипина, так как начало его действия постепенное. У некоторых больных нифедипин вызывает гиперплазию десен, и потому у таких больных очень важно соблюдать гигиену полости рта.
БКК противопоказаны больным, у которых имеется или подозревается гипотония. С осторожностью следует назначать БКК больным с брадикардией, сердечной недостаточностью, кардиогенным шоком, аортальным стенозом и болезнями почек и печени. БКК-НДГП противопоказаны больным с нарушением сердечной проводимости, в частности при слабости синусового узла и синдроме Вольф— Паркинсон—Байта. БКК также могут усиливать симптомы гастроэзофагального рефлюкса из-за расслабления эзофагального сфинктера.
Пожилые больные особенно чувствительны к гипотензивному действию БКК.

Центрального действия
К препаратам центрального действия, которые используются для лечения артериальной гипертензии, относится Клонидин (Клофелин) и Метилдопа (Допегит), агонисты альфа-2-рецепторов. Клонидин и Метилдопа рекомендуется использовать у больных сахарным диабетом с резистентной гипертензией, которая не устраняется другими средствами. Но они должны при диабете использоваться с осторожностью, так как вызывает гипотонию и склонность к падению больных.