Первичный гипогонадизм у мужчин и женщин: лечение

Первичный гипогонадизм обусловлен наследственными заболеваниями или поражением ткани яичников в результате аутоиммунного оофорита, инфекционных процессов, хирургических вмешательств, лучевой или химиотерапии, хотя встречается изолированный идиопатический первичный гипогонадизм, при котором задержка полового развития не сопровождается другими нарушениями. Вероятно, большинство причин преждевременной недостаточности яичников носит генетический характер.

Первичный гипогонадизм — пониженная секреции тестостерона тестикулами на фоне ненарушенных функций гипоталамуса и гипофиза.

Диагностические критерии:

• пониженный уровень в сыворотке крови тестостерона в 09:00;
• повышены концентрации ЛГ и ФСГ, но при этом снижены уровни ингибина В и антимюллерова гормона.

Первичная тестикулярная недостаточность характеризуется низким содержанием сывороточного тестостерона и повышенным в сыворотке крови содержания ЛГ и ФСГ. Нарушение секреции тестостерона вызывается целым спектром болезней, в частности, оно возникает при синдроме Клайнфельтера, ферментном нарушении синтеза андрогенов, травме тестикул, инфекции, инфильтративных болезнях, аутоиммунном разрушении, под влиянием некоторых лекарственных средств, а также при крипторхизме и анорхии. Недостаточная секреция андрогенов обычно сопровождается поражением семявыносящих канальцев, что ведёт к азооспермии и бесплодию.

Преждевременная недостаточность и синдром резистентных яичников

Идиопатическая преждевременная недостаточность яичников и синдром резистентных яичников обусловлены мутациями генов, при синдроме резистентных яичников — генов, кодирующих рецепторы к гонадотропным гормонам. В нескольких семьях нарушение чувствительности к гонадотропным гормонам удалось связать с мутациями генов, кодирующих эти рецепторы. У мужчин мутации гена, кодирующего рецептор ЛГ, вызывают не задержку полового развития, а разновидность нарушения полового развития с XY-реверсией пола и гипоплазией клеток Лейдига. Для заболевания характерен женский фенотип при кариотипе 46,XY, сниженный уровень тестостерона и повышенный уровень ЛГ в сыворотке; при введении ХГ уровень тестостерона не повышается. При гипоплазии клеток Лейдига и внутриутробных нарушениях маскулинизации следует ожидать обнаружения инактивирующих мутаций рецептора ЛГ.

Редкая форма первичного гипогонадизма — чистая дисгенезия гонад с кариотипом 46,XX. Как правило, у таких девочек наблюдается задержка полового развития при нормальном росте и в отсутствие симптомов, характерных для синдрома Тернера. Заболевание генетически неоднородно; известны спорадические и семейные случаи. При одном из наследственных вариантов, синдроме Перро, гипогонадизм сочетается с нейросенсорной глухотой. При анализе большой группы финских девочек с чистой дисгенезией гонад был выявлен рецессивный аллель ODG1, расположенный на 2-й хромосоме, возможно, ответственный за развитие заболевания. Заболевание было довольно распространено в данной группе населения (1 случай на 8300 женщин) и наследовалось аутосомно-рецессивно. Aittomaki et al. обнаружили в семьях больных миссенс-мутацию гена рецептора ФСГ. Он находится в сегменте 2р21, что совпадает с расположением локуса ODG1. Мутация приводит к замене аргинина на валин в положении 189 во внеклеточном лиганд-связывающем домене. Наличие мутации коррелирует с заболеванием и резко ухудшает связывание лиганда и выработку цАМФ. Интересно, что у мужчин — носителей этой мутации фенотип нормальный и в половине случаев они фертильны; возможно, единственное ее проявление у мужчин — различные нарушения сперматогенеза. Развитие преждевременной недостаточности яичников связывают также с мутацией гена INHA, приводящей к снижению синтеза ингибина. Низкая секреция ингибина обусловливает повышение ФСГ и, как результат, увеличение числа рекрутированных фолликулов, что неизбежно ведет к их быстрой потере.

Синдром Клайнфельтера

Этот синдром является причиной задержки полового развития у мальчиков и первичной тестикулярной недостаточности. Мальчики рождаются с нормальным мужским фенотипом, и функция яичек у них близка к норме до возраста, приблизительно соответствующего началу полового созревания, а затем снижается. При синдроме Клайнфельтера больные обычно не предъявляют жалоб на задержку полового развития, хотя оно может замедлиться или даже остановиться по мере угасания функции яичек.

Синдром Тернера и другие виды дисгенезии гонад

Среди симптомов (обнаруживаются не всегда) — птоз, низко расположенные уши, микрогнатия, короткая шея, широкая плоская грудная клетка, втянутые соски, укорочение IV—V пястных костей, деформация локтевых суставов, множественные пигментные невусы, гипоплазия и деформация ногтей. Из пороков развития внутренних органов чаще встречаются аномалии почек, сердца и сосудов (в основном стеноз аортального клапана и коарктация аорты, в 5% случаев — аневризма аорты). Пороки развития почек (удвоение почки, неправильное положение) наблюдаются у 30% больных, что в ряде случаев клинически проявляется гидронефрозом, инфекциями мочевыводящих путей, вторичной артериальной гипертонией. У женщин с синдромом Тернера отмечено истончение интимы артерий, преимущественно сонных. Встречаются отиты и снижение слуха, связанные с нарушением развития уха. В 30—50% случаев обнаруживают пороки развития наружного уха, воспаление среднего уха, осложняющиеся мастоидитом и образованием холестеатомы. У 50—90% больных происходит потеря слуха, обусловленная патологией внутреннего уха: поражение слухового нерва, вестибулярные нарушения. В 10—30% случаев синдром Тернера сопровождает аутоиммунная патология, в том числе щитовидной железы. С учетом высокой распространенности патологии щитовидной железы необходимо регулярно оценивать ее функцию. Кроме того, при синдроме Тернера могут отмечаться дислексия, нарушения зрения (амблиопия, птоз, страбизм), патология опорно-двигательного аппарата, аномалии нижней челюсти (ретрогнатия), лимфедема. Основные проявления синдрома Тернера связаны с нарушением регуляции роста органов и тканей. Назначение СТГ зачастую ускоряет рост и приводит к увеличению окончательного роста.

Уровни гонадотропных гормонов в сывыворотке при синдроме Тернера в течение первых 4 лет жизни повышены, затем снижаются до нормы, а с 9—10 лет достигают очень высокого (постхастрационного) уровня.

При других формах дисгенезии гонад фенотип мозаичный (как фавило, с наличием клона 45,X), либо наблюдаются более сложные в отношении Х-хромосомы кариотипы. Фенотитческие проявления могут быть такими же, как при классическом синдроме Тернера, или менее выраженными. Для синдрома Суайра, как и для синдрома Тернера, характерны тяжевидные гонады и задержка полового развития, однако рост у больных нормальный, и других характерных для синдрома Тернера симптомов, как правило, тоже нет. Злокачественное перерождение гонад при кариотипе 45,X встречается редко, но возможно при наличии мозаицизма по Y-хромосоме. При всех случаях аменореи в сочетании с яичниковой недостаточностью показано цитогенетическое исследование. При обнаружении Y-хромосомы тяжевидные гонады удаляют, поскольку в этом случае повышена вероятность развития опухолей (гонадобластомы, эмбрионального рака, семиномы). Примерно в 90% случаев дисгенезии гонад, сопровождающейся делениями в Х-хромосоме, наблюдается первичная аменорея. В остальных 10% случаев яичники содержат достаточно фолликулов для поддержания менструального цикла, а изредка возможно даже наступление беременности. Менопауза у больных синдромом Тернера всегда наступает очень рано. Прогнозировать спонтанное половое созревание и менструации у девочек с дисгенезией гонад можно по уровню антимюллерова гормона.

Среди других причин первичной яичниковой недостаточности — повреждения ткани яичника в результате химиотерапии, лучевой терапии и т. д. и преждевременная недостаточность яичников. Аутоиммунные полигландулярные синдромы наряду с первичной надпочечниковой недостаточностью могут проявляться аутоиммунным оофоритом и другими аутоиммунными заболеваниями. Полная резистентность к андрогенам приводит к женскому фенотипу при кариотипе 46,XY (тестикулярной феминизации); основное проявление этого синдрома — первичная аменорея. Недостаточность 17а-гидроксилазы (ген CYP17) проявляется задержкой полового развития и первичной аменореей при женском фенотипе (независимо от кариотипа), гипокалиемией и артериальной гипертонией. Повышение АД и гипокалиемия обусловлены повышенной секрецией 11-дезоксикортикостерона.

Для стимуляции роста молочных желез при задержке полового развития назначают заместительную терапию эстрогенами, преимущественно микронизированным (высокодисперсным) эстрадиолом. Начинают с низкой дозы (например, 1 мг эстрадиола), а затем постепенно повышают ее. Позднее к эстрогенам добавляют прогестагены, чтобы вызвать циклические изменения эндометрия. Когда молочные железы полностью разовьются, можно перейти на КОК или двухфазные препараты для менопаузальной гормональной терапии (в этом случае она, в отличие от климактерического периода, действительно является заместительной). Заместительная терапия при синдроме Тернера более сложна; чтобы увеличить окончательный рост, одновременно с ней назначают соматропин.