Паранеопластическая гиперкальциемия

Она наблюдается у 20-30% больных с различными злокачественными опухолями. В подавляющем большинстве (98%) таких случаев симптомы гиперкальциемии проявляются уже в той стадии процесса, когда наличие опухоли не вызывает сомнений, и прогноз в этих случаях очень плохой. Продолжительность жизни многих больных с паранеопластической гиперкальциемией не превышает 6 месяцев.

Патогенез
Основной причиной паранеопластической гиперкальциемии является усиленная резорбция костной ткани.

Опухолевые клетки могут активировать остеокласты двояким образом:

1. выделяя гуморальные факторы в кровь (системный гуморальный эффект);
2. продуцируя такие факторы местно (аутокринный или паракринный эффект), что особенно важно в случае костных метастазов.

Вопреки ранним представлениям о ведущей роли последнего механизма, в 80% случаев (даже при костных метастазах рака молочной железы) гиперкальциемия обусловливается системным эффектом гуморальных факторов. Важную роль в патогенезе паранеопластической гиперкальциемии может играть и снижение экскреции кальция почками под действием выделяемого опухолью ПТГ-подобного пептида (ПТГПП) или в результате снижения кровотока в почечных клубочках при нефрогенном несахарном диабете, вызываемом самой гиперкальциемией.

Гуморальные медиаторы
В 1940-х годах Ф. Олбрайт, описавший паране-пластическую гиперкальциемию в отсутствие костных метастазов, предположил, что этот синдром имеет гуморальную причину. Однако фактор, ответственный за его развитие, был идентифицирован только в 1980-х годах. В отличие от большинства других паранеопластических синдромов, связанных с эктопической продукцией известных гормонов, причиной паранеопластической гиперкальциемии в подавляющем большинстве случаев (при плоскоклеточном раке легких, раке молочной железы и раке почек) оказалась избыточная продукция опухолью ранее неизвестного ПТГПП.
N-концевой фрагмент ПТГПП высоко гомологичен ПТГ и связывается с его рецепторами в костях и почках (которые теперь называются рецепторами ПТГ/ПТГПП 1-го типа) с тем же сродством, что и сам ПТГ, и поэтому также вызывает снижение уровня фосфата в сыворотке и увеличение содержания нефрогенного цАМФ. Однако, в отличие от гиперпаратиреоза, уровень 1,25(OH)₂D при паранеопластической гиперкальциемии не возрастает, а потеря костной ткани выражена существенно больше. Это может объясняться тормозящим влиянием самой хронической гиперкальциемии на продукцию 1,25(OH)₂D, а также дополнительным усилением резорбции костей под действием секретируемых опухолью интерлейкинов (ИЛ-1α или ИЛ-6).
Хотя гены ПТГ и ПТГПП происходят от общего предкового гена, функции этих соединений далеко разошлись. ПТГ вырабатывается только в околощитовидных железах и влияет на обмен кальция и фосфора, тогда как ПТГПП продуцируется клетками разных типов и локально действует на многие процессы, не связанные с метаболизмом кальция.

Его функции включают:

1. регуляцию энхондрального окостенения в ходе индивидуального развития;
2. стимуляцию роста и дифференциров-ки молочных желез, кожи и островков поджелудочной железы;
3. расслабление гладких мышц;
4. цитокиноподобные эффекты при воспалении;
5. защиту нервных клеток от токсических влияний и ишемии;
6. трансэпителиальный перенос кальция в плаценте.

Помимо ПТГПП, в патогенезе паранеопластической гиперкальциемии могут играть роль и другие гормоны. Эктопическая секреция ПТГ в качестве причины этого синдрома до сих пор обнаружена только в 8 случаях (при некоторых нейроэндокринных опухолях и мелкоклеточном раке). При различных лимфопролиферативных заболеваниях гиперкальциемия может быть связана с повышением активности 1α-гидроксилазы в кроветворных клетках и усиленной продукцией ими 1,25(OH)₂D. В некоторых случаях определенную роль, по-видимому, играет и продукция опухолью простагландинов.

Солидные опухоли, сопровождающиеся паранеопластической гиперкальциемией
Паранеопластическую гиперкальциемию чаще всего (в 80% случаев) обнаруживают при таких солидных опухолях, как плоскоклеточный рак легких и рак молочной железы. Для других часто встречающихся опухолей (рак толстой кишки, желудка, щитовидной железы, а также мелкоклеточный рак легких) гиперкальциемия нехарактерна. Она редко наблюдается и при раке предстательной железы, который обычно метастазирует в кости.

Плоскоклеточные раки
При плоскоклеточных раках паранеопластическая гиперкальциемия развивается более чем в 30% случаев, и чаще всего (даже при наличии костных метастазов) обусловлена гуморальным эффектом продуцируемого опухолью ПТГПП. Гиперкальциемия наблюдается у 25% больных с плоскоклеточным раком легких. Плоскоклеточные раки другой локализации (голова, шея, пищевод, шейка матки, вульва и кожа) также очень часто сопровождаются гиперкальциемией.

{module директ4}

Рак почки
Еще одним видом рака, часто сопровождающимся гиперкальциемией, является рак почки. Гиперкальциемия обычно развивается на поздних стадиях заболевания и связана либо с гуморальным эффектом ПТГПП (в 50% случаев), либо с остеолитическим эффектом костных метастазов. В ткани рака почек иммунореактивный ПТГПП обнаруживается в 100% случаев, но гиперкальциемия наблюдается лишь у 3-20% таких больных.

Рак молочной железы
Гиперкальциемию обнаруживают у 30% больных с поздними стадиями рака молочной железы, но обычно лишь при наличии костных метастазов. Тем не менее гиперкальциемия в этих случаях имеет гуморальную причину. Повышенный уровень ПТГПП и высокое содержание нефрогенного цАМФ обнаруживаются у 65% таких больных. ПТГПП, очевидно, играет роль в патогенезе гиперкальциемии, даже при наличии костных метастазов рака молочной железы, поскольку в 97% случаев он присутствует в ткани этих метастазов. Местные факторы, выделяемые из костного матрикса под действием метастазов (например, трансформирующий фактор роста (3), могут индуцировать экспрессию ПТГПП в клетках метастазов, даже если первичная опухоль не содержит этого пептида. Локальная продукция ПТГПП усиливает активность остеокластов в прилежащих участках кости. Совместно с ПТГПП в очагах костных метастазов действуют, вероятно, и продуцируемые костью цитокины — ИЛ-1α, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли (ФНО-α). Тяжелая гиперкальциемия, развивающаяся на поздних стадиях рака молочной железы, является предвестником гибели больных в течение ближайших недель или месяцев.
При лечении рака молочной железы эстрогенами или антиэстрогенами может наблюдаться транзиторная гиперкальциемия, отражающая положительный эффект терапии. Эпизоды транзиторной гиперкальциемии в этих случаях также могут быть связаны с секрецией ПТГПП, поскольку эстрогены и тамоксифен in vitro усиливают его экспрессию клетками рака молочной железы.

Другие солидные опухоли
Гиперкальциемия, хотя и менее часто, сопровождает и другие солидные опухоли. В большинстве случаев ее причиной опять-таки является гуморальный эффект ПТГПП. Это показано для рака яичников, хотя в одном случае такого рака гиперкальциемия была связана с эктопической продукцией опухолью ПТГ. Секретировать ПТГПП могут также рак мочевого пузыря, крупноклеточный рак и аденокарциномы легких и эндокринных желез, а также карциноидные опухоли.

Паранеопластическая гиперкальциемия при гемобластозах

Множественная миелома
Миеломная болезнь в большинстве случаев сопровождается обширной деструкцией костей. Однако гиперкальциемия (с возможной ремиссией) развивается только у 30% таких больных. Хотя повышенный уровень ПТГПП в плазме находили почти в 30% этих случаев, основной причиной гиперкальциемии при данном гемобластозе считается местная продукция остеолитических факторов. Миеломные клетки костного мозга экспрессируют пептид-1 (активирующий макрофаги), ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и ПТГПП, которые активируют соседние остеокласты и, тем самым, стимулируют резорбцию кости. Развитию гиперкальциемии в таких условиях способствует, вероятно, нарушение функции почек из-за фильтрации белка Бенс-Джонса (фрагментов легких цепей IgG).

Лимфомы и лейкозы
Гиперкальциемию находят почти у 15% больных с лимфомами, главным образом — в случаях поражения костей. Если не считать Т-клеточного лейкоза взрослых или лимфомы, вызываемых вирусом HTLV-1, то примерно в половине случаев гиперкальциемия, ассоциированная с лимфомой (как и с миеломной болезнью), обусловлена прямым остеолитическим эффектом опухолевых факторов. В остальных случаях гиперкальциемия является следствием гуморального эффекта 1,25(OH)₂D, выделяемого опухолевыми клетками. В основе этого явления лежит тот же механизм, что и при гранулематозных заболеваниях, т.е. 1а-гидроксилирование 25(OH)D, вырабатываемого в коже или поступающего с пищей. Гиперпродукция 1,25(OH)₂D приводит к повышению всасывания кальция в кишечнике и к усилению резорбции костной ткани. Причины гиперкальциемии при Т-клеточном лейкозе взрослых или лимфоме, вызываемых вирусом HTLV-1, могут быть разными. Среди таких больных гиперкальциемия наблюдается в 2/3 случаев, плохо поддается лечению и связана с продукцией опухолевыми клетками ПТГПП. Синтез этого пептида индуцируется вирусным трансактиватором (Tax). Гуморальный эффект ПТГПП лежит также в основе гиперкальциемии при неходжскинских лимфомах (особенно В-клеточных), остром лимфобластном лейкозе и бластных кризах хронического миелолейкоза.

Диагностика
Более чем в 90% случаев ее причиной являются первичный гиперпаратиреоз или паранеопластический синдром. Поскольку первичный гиперпаратиреоз встречается гораздо чаще, его следует подозревать в качестве причины гиперкальциемии у всех больных с онкологическими заболеваниями (что требует определения интактного ПТГ иммунорадиометрическими методами двойных антител). При паранеопластической гиперкальциемии и нормальной функции почек уровень ПТГ должен быть сниженным. Дальнейшие исследования зависят от типа опухоли. В большинстве случаев паранеопластической гиперкальциемии, ассоциированной с солидными опухолями и Т-клеточной лимфомой, вызванной вирусом HTLV-1, повышен уровень ПТГПП. У всех больных с гиперкальциемией, сопутствующей лимфомам, следует определять концентрацию 1,25(OH)₂D.

Лечение
Поскольку во всех случаях паранеопластической гиперкальциемии центральную роль играет усиление резорбции костной ткани, основным средством лечения должны быть дифосфонаты. Недавние исследования позволяют считать, что дифосфонаты препятствуют и развитию костных метастазов, действуя либо прямо (антипролиферативный эффект), либо косвенно (антиангиогенный эффект). В настоящее время эти данные проходят клиническую проверку. Начата также вторая фаза клинической оценки эффективности моноклональных антител, нейтрализующих ПТГПП или блокирующих активатор рецепторов остеокластов RANKL. В лечении паранеопластической гиперкальциемии при множественной миеломе и лимфоме применяются и глюкокортикоиды.