Синдром множественной эндокринной неоплазии типа II (МЭН 2): причины, симптомы, лечение, признаки

Этот синдром разделяют на два подтипа: МЭН 2А (синдром Сиппла) и МЭН 2Б. Оба этих синдрома включают МРЩЖ и феохромоцитому, но МЭН 2А — еще и гиперпаратиреоз, тогда как для МЭН 2Б характерен ряд дополнительных соматических проявлений, но не гиперпаратиреоз. Пенетрантность МЭН 2 превышает 80%.

При обоих синдромах МЭН 2 МРЩЖ возникает чаще и раньше других признаков. Вероятность его развития на протяжении жизни больного составляет 80-100%. Предраковые изменения проявляются гиперплазией парафолликулярных клеток щитовидной железы, продуцирующих кальцитонин. Опухоль характеризуется мультицентрическим ростом и обычно локализуется в верхней трети долей щитовидной железы (где С-клеток много и в норме).

Почти четверть всех МРЩЖ имеет наследственную природу. Примерно 45% таких случаев приходится на МЭН ПА, 50% — на изолированную семейную форму МРЩЖ и 5% - на МЭН ПБ. У больных с МЭН 2Б МРЩЖ обычно возникает раньше (часто до 5-летнего возраста) и прогрессирует быстрее, чем в других случаях.

Биохимические проявления (и диагноз) зависят в основном от продукции кальцитонина гиперплазированными С-клетками, которые реагируют на инфузию пентагастрина или кальция резким выбросом этого гормона. Злокачественную природу опухоли подтверждает иммуногистохимическое окрашивание плохо дифференцированной ткани на кальцитонин. Отличительной особенностью таких опухолей являются также внеклеточные отложения амилоида. Это вещество окрашивается антителами к кальцитонину, что свидетельствует о присутствии в нем агрегатов гормона, выделяемого опухолевыми клетками. МРЩЖ постепенно распространяется по всему органу, проникая в регионарные лимфоузлы и метастазируя в печень, легкие и кости.

Примерно у 50% больных с МЭН 2 развиваются феохромоцитомы. Обычно они локализуются в надпочечниках, часто бывают двусторонними, но редко — злокачественными. Они проявляются типичными клиническими симптомами и признаками (артериальной гипертонией, головной болью, сердцебиениями, потливостью) и диагностируются по повышенному уровню катехоламинов и их метаболитов в плазме или моче. Объемные образования в надпочечниках обнаруживают с помощью лучевых методов. Как и в случае МРЩЖ, развитию феохромоцитомы при МЭН 2 предшествует гиперплазия мозгового вещества надпочечников. Однако, в отличие от гиперплазии С-клеток щитовидной железы, предопухолевую стадию патологии надпочечников трудно диагностировать с помощью биохимических исследований.

Гиперпаратиреоз при МЭН 2 (как и при МЭН I) обусловлен гиперплазией околощитовидных желез. Он встречается примерно у 25% больных с МЭН 2А и гораздо реже — при МЭН 2Б. По своему течению он сходен со спорадическим гиперпаратиреозом (т.е. менее агрессивен, чем при МЭН I) и успешно лечится хирургически.

МЭН 2 характеризуется и другими фенотипическими особенностями, в частности папулезным амилоидозом кожи (зудящими и сливающимися эритематозными высыпаниями), который часто предшествует развитию МРЩЖ. Амилоид в этих папулах образуется из кератина, а не из кальцитонина. Патогенез этих кожных поражений неизвестен, но они чаще наблюдаются при определенных мутациях гена MEN2 [особенно приводящих к замене цистеина (Цис⁶³⁴) в белковом продукте на тирозин (Тир)]. Второй вариант МЭН 2А, изолированный семейный МРЩЖ, ассоциируется с болезнью Гиршспрунга (врожденным мегаколоном), которая наиболее часто обнаруживается при мутациях гена RET, приводящих к заменам Цис в позициях 609, 615 и 620. Ганглионевромы кишечника, невромы слизистых, марфоноидная внешность и утолщение нервов роговицы при МЭН 2Б связаны, по-видимому, с исходным генетическим дефектом. Поражения кишечника могут нарушать перистальтику, приводя к периодическим тяжелым запорам и поносам.

Причины и патогенез синдрома множественной эндокринной неоплазии типа II (МЭН 2)

Патогенез синдромов МЭН 2 изучен достаточно подробно. Анализ сцепления позволил локализовать дефектные гены при МЭН 2А, МЭН 2Б и изолированном семейном МРЩЖ в перицентромерной области хромосомы 10. В дальнейшем выяснилось, что дефектный ген близок или идентичен протоонкогену RET. Белок RET содержит один трансмембранный домен, обладает тирозинкиназной активностью и является частью рецептора нейротропного фактора глиального происхождения (GDNF). Этот рецептор (GDNFRα-1) представляет собой мембранный белок (соединенный с гликозилфосфатидилинозитолом), лигандами которого, кроме GDNF, являются также неуртурин, персефин и артемин. Наиболее отличительная особенность его структуры заключается в присутствии большого числа остатков Цис во внеклеточной части RET непосредственно перед трансмембранным сегментом. Принято считать, что в норме этот участок ингибирует внутриклеточный тирозинкиназный домен RET. Внеклеточная часть RET содержит также кадхериноподобный домен. RET синтезируется в различных клетках, происходящих из нервного гребня, и, по-видимому, играет важную роль в процессе развития. У мышей нокаут гена RET обусловливает отсутствие межмышечных ганглиев в подслизистом слое тонкой и толстой кишки, а также различные аномалии мочеполового тракта.

Мутации гена RET у больных с МЭН 2А приводят к заменам остатков Цис, сконцентрированных во внеклеточной примембранной части RET и кодируемых последовательностями 10-го и 11-го экзонов. Одни из таких дефектов являются миссенс-мутациями, тогда как другие — небольшими делециями или вставками, но во всех случаях они затрагивают те или иные вышеупомянутые остатки Цис. На долю этих дефектов приходится более 97% всех мутаций гена RET, ассоциированных с МЭН 2А. Чаще всего (в 84% случаев) происходит замена Цис⁶³⁴ на аргинин (Apr), фенилаланин (Фен), серии (Сер), глицин (Гли), тирозин (Тир) или триптофан (Трп). Замена Цис⁶³⁴ на Apr ассоциирована с развитием гиперпаратиреоза, а на любую другую из перечисленных аминокислот — с развитием феохромоцитомы. На долю замены Цис⁶³⁴ на Apr приходится 64% всех изменений данного кодона. Интересно, что вставка из четырех аминокислот между Цис⁶³⁴ и Apr⁶³⁵ обусловливает МРЩЖ и высокую частоту гиперпаратиреоза, но не феохромоцитомы.

Парадоксально, что у больных с изолированным семейным МРЩЖ имеются многие из тех же мутаций, которые характерны для МЭН 2А. По-видимому, при этом заболевании какие-то факторы ограничивают сферу действия мутаций RET только парафолликулярными клетками щитовидной железы. Помимо замены Цис⁶³⁴ на Apr, при изолированном семейном МРЩЖ обнаруживаются и другие мутации, более специфичные для этого заболевания. Замена Цис⁶³⁴ обладает большим трансформирующим клетки потенциалом, чем замены других аминокислот. Действительно, в 60% случаев изолированного семейного МРЩЖ мутации RET не затрагивают Цис и ассоциированы с поздней трансформацией С-клеток щитовидной железы. Однако другие клинические проявления (размеры опухоли, двусторонность поражения и частота метастазов в лимфоузлы) при мутациях, затрагивающих и не затрагивающих Цис, одинаковы.
В отличие от МЭН 2А и изолированного семейного МРЩЖ, при МЭН 2Б мутации, затрагивающие Цис, отсутствуют. Более чем в 95% случаев МЭН ПБ находят замену Мет⁹¹⁸ на треонин (Тре). У некоторых больных обнаружены иные дефекты — замены Ала⁸⁸³ на Фен и Сер⁹²² на Тир, а также моно-аллельные замены Вал⁸⁰⁴ на Мет и Сер⁹⁰⁴ на Цис. Примерно в 50% случаев МЭН 2Б развивается вследствие мутаций de novo. По каким-то причинам эти мутации обнаруживаются почти исключительно в отцовском аллеле гена.

В 30-40% случаев спорадического МРЩЖ и около 10% случаев спорадической феохромоцитомы находят соматические мутации, идентичные зародышевым мутациям при МЭН ПА и изолированном семейном МРЩЖ, а также типичную для МЭН 2Б замену Мет⁹¹⁸. Такие мутации практически никогда не встречаются при спорадическом гиперпаратиреозе. Замена Мет⁹¹⁸ в белке RET ассоциируется с особенно неблагоприятным клиническим исходом спорадического МРЩЖ.

Обнаружено тесное сцепление локуса RET с болезнью Гиршспрунга, характеризующейся нарушением развития межмышечных ганглиев задней кишки. В тяжелых случаях это приводит к мегаколону (фенотип, сходный с таковым у мышей с нокаутом гена RET). У больных из семей с болезнью Гиршспрунга находят множество мутаций, нарушающих строение как внутри-, так и внеклеточного домена RET. Некоторые из них (например, делеций) препятствуют экспрессии гена. Наряду с данными, полученными на мышах с нокаутом RET, это позволяет считать болезнь Гиршспрунга следствием полного выпадения его функции («нулевым фенотипом»). Интересно, что у некоторых больных имеются проявления как МЭН 2, так и болезни Гиршспрунга. Обнаруживаемые в этих случаях мутации RET обусловливают замены Цис на Apr в позициях 609, 618 или 620. Это не только способствует димеризации RET и повышению его тирозинкиназной активности, но, по-видимому, нарушает и его транспорт в клеточную мембрану. Можно предположить, что преобладание того или иного механизма в разных клетках приводит либо к активации (как при МЭН 2), либо к супрессии RET (как при болезни Гиршспрунга).

При МЭН 2А активность RET возрастает, вероятно, вследствие устранения ингибирующего влияния цистеинов его внеклеточного домена, что способствует димеризации RET, аутофосфорилированию и тем самым повышает его тирозинкиназную активность. При МЭН 2Б изменяется, по-видимому, субстратная специфичность тирозинкиназы RET, что и определяет данный фенотип. Кроме обычных субстратов (сходных с субстратами эпидермального фактора роста), она фосфорилирует и те белки, которые в норме фосфорилируются цитоплазматическими тирозинкиназами семейства Src и Аb и участвуют в сигнальных путях регуляции клеточного роста. Таким образом, одного лишь изменения субстратной специфичности тирозинкиназы мутантного RET при МЭН 2Б достаточно для усиления митогенного стимула. Кроме того, RET при МЭН 2Б активнее, чем при МЭН ПА, фосфорилирует Тир¹⁰⁶², который служит местом связывания (докингсайтом) многих эффекторных белков, включая She и фосфатидилинозитол-3-киназу. Это означает, что RET при МЭН 2Б сильнее активирует последующие звенья сигнальных путей в клетке, чем при МЭН ПА и изолированном семейном МРЩЖ.

Обследование синдрома множественной эндокринной неоплазии типа II (МЭН 2)

Для выявления конкретных мутаций гена RET при МЭН 2А, МЭН 2Б и изолированном семейном МРЩЖ используют полимеразную цепную реакцию (ПЦР). В основе 95% случаев МЭН 2 лежат известные мутации этого гена (например, для МЭН 2А наиболее характерна мутация, ведущая к замене Цис⁶³⁴ на Apr). У больных с отсутствием любых известных мутаций можно проводить анализ гаплотипа (при наличии информативных генетических маркеров и других больных в данной семье).

Поскольку семейный МРЩЖ часто проявляется как спорадический, и почти 6% больных со спорадическим МРЩЖ являются носителями зародышевых мутаций RET, генетический анализ следует, вероятно, проводить у всех больных с этой опухолью. Согласно имеющимся данным, у 40% носителей таких мутаций МРЩЖ не проявляется клинически до 70-летнего возраста. Исходя из этого некоторые авторы предлагали ежегодно обследовать этих больных и проводить тиреоидэктомию только при появлении клинических или биохимических (проба с пентагастрином) признаков МРЩЖ. Исключение могли бы составлять больные с МЭН 2Б или особенно агрессивными формами изолированного семейного МРЩЖ (которым профилактическая тиреоидэктомия показана независимо от появления симптомов или биохимических признаков заболевания).

Однако большинство авторов рекомендуют выполнять тиреоидэктомию у всех носителей мутаций RET, ассоциированных с МЭН 2. Эта точка зрения учитывает высокую общую пенетрантность МРЩЖ, которая (включая клинические и доклинические стадии болезни) близка к 100%, чувствительность и специфичность генетического анализа (с использованием ПЦР), трудности длительного наблюдения за больными и частых повторных биохимических исследований, а также возможность ложноотрицательных и ложноположительных результатов пробы с пентагастрином. В пользу такого подхода свидетельствует ряд клинических данных, согласно которым в удаленной ткани щитовидной железы у больных с генетическим дефектом, но нормальными результатами пробы с пентагстрином, обнаруживается гиперплазия С-клеток и ранние стадии МРЩЖ. Все это говорит о несостоятельности возражений против ранней операции, позволяющей надежно предотвратить развитие МРЩЖ.

Лечение синдрома множественной эндокринной неоплазии типа II (МЭН 2)

При наследственном МРЩЖ необходима тотальная тиреоидэктомия с иссечением лимфоузлов, поскольку менее радикальный подход (вследствие мультицентрического роста опухоли) грозит рецидивом заболевания. Полноту операции проверяют, определяя базальный и стимулированный уровень кальцитонина в сыворотке. Большинство клиницистов считают, что операцию нужно проводить сразу же после выявления у больного генетического дефекта. При МЭН 2Б тиреоидэктомию обычно проводят до 6-месячного, а при МЭН 2А — до 5-летнего возраста. У больных с МЭН 2Б, оперированных на первом году жизни, в удаленной ткани очень часто находят микроскопические очаги МРЩЖ, а иногда и его метастазы. Перед операцией на шее всех больных необходимо проверять на наличие феохромоцитомы. При метастазах МРЩЖ операция имеет целью не излечение больного, а лишь уменьшение массы опухолевой ткани. Локализацию очагов рака выясняют с помощью МРТ или селективной катетеризации вен с последующим определением кальцитонина в пробах крови. Лучевая и химиотерапия малоэффективны, и к этим видам лечения прибегают в основном лишь при запущенных стадиях болезни.

Лечение феохромоцитомы при МЭН 2 не отличается от такового у больных со спорадическими опухолями. Перед хирургической резекцией опухоли используют α- (а иногда и β-) блока-торы для купирования артериальной гипертонии, а также нормализуют внутрисосудистый объем. Учитывая частое поражение обоих надпочечников в таких случаях, некоторые авторы рекомендуют сразу проводить двустороннюю адреналэктомию. Однако двусторонние феохромоцитомы встречаются далеко не у всех больных; кроме того, эти опухоли редко бывают злокачественными. Поэтому большинство считает оправданным удаление при первой операции только увеличенного надпочечника с последующим пристальным наблюдением за больным, чтобы не пропустить развития опухоли во второй железе. Такой подход избавляет многих больных от постоянной надпочечниковой недостаточности, сопряженной с опасностью для жизни.