Гормоны и артериальная гипертония

В патогенезе артериальной гипертонии, особенно при ожирении, могут играть роль гиперинсулинемия и инсулинорезистентность. Инсулинорезистентность характерна для большинства больных артериальной гипертонией, страдающих ожирением, а также для многих больных без ожирения. При ожирении нарушается инсулинозависимое поглощение глюкозы тканями, что приводит к сахарному диабету 2-го типа и одновременно — к гиперинсулинемии. Важную роль может играть и распределение жира в организме, так как артериальная гипертония и инсулинорезистентность чаще имеют место при абдоминальном типе ожирения. Сочетание артериальной гипертонии, сахарного диабета, абдоминального ожирения и гиперлипопротеинемии называют «синдромом X», или метаболическим синдромом.
Артериальная гипертония при этом синдроме отчасти может быть следствием гиперинсулинемии. Инсулин повышает активность симпатической нервной системы, что приводит к сужению сосудов. Кроме того, инсулин усиливает реабсорбцию Na⁺ в почках, что сопровождается увеличением внутрисосудистого объема. Хотя сам по себе инсулин обычно расширяет сосуды, противодействуя прессорным влияниям, при ожирении этот его эффект ослабевает. Поэтому стимуляция симпатической нервной системы и реабсорбции Na⁺ в почках, наряду с ослаблением сосудорасширяющего действия инсулина, приводит к повышению артериального давления. Следует подчеркнуть, что похудание у тучных больных сопровождается снижением как артериального давления, так и инсулинорезистентности.
Поскольку у экспериментальных животных, получающих высокие дозы инсулина, и у больных с инсулиномами артериальное давление не возрастает, повышения уровня инсулина, по-видимому, недостаточно для развития артериальной гипертонии. Кроме того, у значительного числа больных с ожирением, инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2-го типа (например, у индейцев Пима) артериальная гипертония отсутствует. Таким образом, в патогенезе артериальной гипертонии при инсулинорезистентности важнейшую роль должно играть сложное взаимодействие генетических и гормональных факторов.

Натрийуретические пептиды

Экстракты ткани предсердий (но не желудочков) при введении крысам резко усиливают у них экскрецию Na⁺ с мочой. В клетках предсердий большинства млекопитающих активное вещество (предсердный натрийуретический пептид, ПНП) содержится в хорошо прокрашивающихся гранулах. ПНП состоит из 28 аминокислотных остатков и образуется при отщеплении С-концевой последовательности от пептидного предшественника, насчитывающего 126 аминокислот. В дальнейшем было обнаружено, по меньшей мере, еще три пептида, обладающих натрийуретической активностью: мозговой натрийуретический пептид (МНП), состоящий из 32 аминокислот, натрийуретический пептид С-типа (СНП) из 22 аминокислот и почечный натрийуретический пептид (уродилатин) из 32 аминокислот. Хотя МНП вначале был выделен из головного мозга, основным его источником являются желудочки сердца, и его действие сходно с таковым ПНП. СНП образуется преимущественно в мозге, где выполняет роль нейротрансмитера, и в эндотелиальных клетках, где регулирует степень сужения сосудов. Уродилатин вырабатывается в почках и местно действует на транспорт Na⁺.
Натрийуретические пептиды связываются с мембранными рецепторами, сопряженными с гуанилат-циклазой, и стимулируют образование второго мессенджера — цГМФ. Основные эффекты ПНП — вазодилатация, повышение СКФ и натрийурез. Хотя эти пептиды способны расслаблять гладкие мышцы сосудов, они снижают артериальное давление в основном за счет снижения венозного возврата и уменьшения сердечного выброса. Возрастание СКФ под влиянием ПНП обусловлено, вероятно, расширением приносящих клубочковых артериол с одновременным сужением выносящих артериол и повышением проницаемости почечных клубочков. Натрийурез возникает вследствие как возрастания СКФ, так и прямого влияния ПНП на реабсорбцию Na⁺ и воды в клетках собирательных трубочек мозгового и коркового вещества почек. ПНП ингибирует секрецию ренина, альдостерона, вазопрессина и АКТГ и через барорецепторы увеличивает частоту сердечных сокращений. ПНП и МНП препятствуют также гипертрофии и развитию фиброза миокарда.
Любые воздействия, увеличивающие объем плазмы и давление в предсердиях, сопровождаются повышением уровня ПНП. Таким образом, возрастание давления в предсердиях и напряжения их стенок, обусловленное повышением объема крови, вызывает секрецию ПНП. Тем не менее точная роль ПНП в регуляции баланса Na⁺, объема крови и артериального давления в нормальных физиологических условиях остается неизвестной. Неизвестно также, играет ли роль нарушение секреции ПНП в патогенезе гипертонической болезни. Что касается МНП, то по его уровню в плазме судят о состоянии миокарда, и этот пептид используется в лечении острой левожелудочковой недостаточности.

Оксид азота

{module директ4}

Эндотелиальные клетки сосудов вырабатывают лабильное вещество, которое вначале называли эндотелиальным фактором расслабления сосудов (ЭФРС). Оно опосредует сосудорасширяющее действие различных эндогенных факторов, включая ацетилхолин. Оказалось, что ЭФРС представляет собой оксид азота (NO), который образуется под действием NO-синтазы из гуанидинового атома азота L-аргинина. NO диффундирует в соседние гладкомышечные клетки сосуда, где активирует растворимую гуанилатциклазу. Возрастание внутриклеточной концентрации цГМФ приводит к расслаблению гладкомышечных клеток и, тем самым, к расширению сосуда. Недавние исследования на лабораторных животных и наблюдения на людях показали, что от синтеза NO в сосудистом эпителии зависит общее периферическое сопротивление и артериальное давление в покое. У наркотизированных кроликов подавление активности NO-синтазы [с помощью аналога аргинина (L-монометиларгинина)] сопровождается острым повышением артериального давления, которое можно снизить инфузией аргинина. У здоровых людей введение L-аргинина приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления, падению артериального давления и рефлекторной тахикардии. Важная роль NO в поддержании артериального давления позволяет предполагать роль нарушения синтеза этой молекулы при гипертонической болезни. Такая точка зрения находит подтверждение в наблюдениях на людях. Например, при гипертонической болезни аналоги аргинина слабее, чем в норме, сужают сосуды, а ацетилхолин слабее их расширяет, что свидетельствует о снижении как базальной, так и стимулированной продукции NO. В отличие от этого, реакция на эндотелийнезависимый вазодилататор нитропуссид при гипертонической болезни остается нормальной. Таким образом, дефект кроется, по-видимому, именно в эндотелиальной продукции NO, а не в нарушении реакции самой гладкомышечной оболочки сосудов на вазоактивные вещества. Механизм нарушения функции эндотелия в данном случае остается неизвестным. Возможно, это связано с окислительным стрессом и ускоренным распадом NO. Антиоксидантная терапия витамином С улучшает эндотелийзависимые сосудорасширяющие влияния.

Эндотелин

В сосудистом эпителии вырабатывается не только мощный вазодилататор NO, но и очень активный вазоконстрикторный пептид — эндотелии. Обнаружено, по меньшей мере, три пептида, обладающих вазоконстрикторной активностью: эндотелины-1, -2 и -3. Наиболее активный из них, эндотелии-1, образуется из проэндотелина-1 под действием металлопротеиназы (эндотелинпревращающего фермента). Эндотелии-1 связывается с рецепторами гладкомышечной оболочки сосудов, сопряженными с фосфолипазой С. Это приводит к гидролизу фосфоинозитида с образованием инозитолтрифосфата.
При состояниях, характеризующихся вазоконстрикцией (злокачественная артериальная гипертония, сердечная недостаточность, легочная гипертензия, острый канальцевый некроз, вызываемый рентгеноконтрастными веществами, инфаркт миокарда), обнаруживается повышенная активность эндотелина. Редкие эндотелинсекретирующие опухоли — гемангиоэндотелиомы сопровождаются повышением артериального давления. Артериальная гипертония, развивающаяся у больных, получающих циклоспорин, также может быть следствием усиленной продукции эндотелина. Однако роль этого пептида (пептидов) в патогенезе гипертонической болезни остается недоказанной. Блокаторы эндотелиновых рецепторов используются в лечении легочной гипертензии.

Калликреин-кининовая система

Кинины являются мощными вазодилататорами, образующимися в кровеносных сосудах. Они выщепляются из предшественника (кининогена) под действием фермента калликреина. При гипертонической болезни активность калликреина снижена, что указывает на меньшую продукцию кининов. Поскольку АПФ снижают активность брадикинина, можно предположить, что гипотензивный эффект ингибиторов АПФ отчасти обусловлен повышением уровня этого кинина. Кроме того, повышение чувствительности к инсулину и усиленное поглощение глюкозы тканями, наблюдаемое у больных сахарным диабетом, получающих ингибиторы АПФ, также может быть следствием увеличения уровня кининов, а не снижения продукции ангиотензина II.

Другие гормоны и аутокоиды

К вазоактивным гормонам и аутокоидам, участвующим в регуляции артериального давления, относятся также простагландины, вазопрессин, кальцитониноподобный пептид, ПТГ и ПТГ-подобный пептид. Хотя вазопрессин является мощным вазоконстриктором и основным регулятором реабсорбции воды в почках, его роль в патогенезе гипертонической болезни невелика. Кальцитониноподобный пептид обладает сильной сосудорасширяющей активностью. Он вырабатывается в ЦНС и в вегетативных нервах, иннервирующих сосуды. Считается, что этот пептид опосредует гипотензивный эффект кальциевых добавок, назначаемых больным с артериальной гипертонией. ПТГ и ПТГ-подобный пептид при внутривенном введении снижают артериальное давление. Поэтому артериальная гипертония, часто регистрируемая при первичном гиперпаратиреозе, обусловливается, вероятно, другими факторами.

Симпатическая нервная система

В патогенезе гипертонической болезни играет роль повышение активности симпатической нервной системы. Такое повышение может быть связано как с генетическими, так и со средовыми факторами. Повышенная активность симпатической нервной системы обнаруживается не только у больных с гипертонической болезнью (особенно на ее ранних стадиях), но и у детей таких больных с нормальным артериальным давлением. Считается, что в этих случаях из-за нарушения функции барорецепторов отсутствует подавление активности симпатической активности высоким артериальным давлением. Кроме того, активация симпатической нервной системы опосредует, по всей вероятности, и гипертензивный эффект стресса. Механизмы повышения артериального давления под влиянием повышенной активности симпатической нервной системы и катехоламинов включают усиление вазоконстрикции, увеличение минутного объема сердца, активацию ренин-ангиотензиновой системы и реабсорбции Na⁺ в почках.