Гипопитуитаризм: что это такое, симптомы, причины, лечение, признаки

Что такое гипопитуитаризм?

Гипопитуитаризм — это наиболее частое эндокринное заболевание, проявляющееся низкорослостью в детстве. В течение неонатального периода метаболические эффекты, обусловленные дефицитом ГР, требуют незамедлительной заместительной терапии с целью избежать жизнеугрожающих осложнений.

Распространенность данного заболевания в России составила 7,5 на 100000 детского населения с наибольшей распространенностью (8,8 на 100000 детского населения) в Центральном федеральном округе. Всего в 2005 г. было зарегистрировано 1967 пациентов. На 31 декабря 2014 г. в Национальном регистре находится 3183 пациента. Значительное увеличение количества пациентов связано с более полным охватом больных Регистром, улучшением диагностики данного заболевания.

Низкорослость является одной из ведущих причин необходимости консультации в педиатрической эндокринологии. Снижение скорости роста и низкорослость характеризуют несколько различных нозологических форм.

В течение последних 20 лет значительно расширились знания о формировании гипоталамо-гипофизарной области головного мозга. Комплексный генетический каскад определяет дифференцировку органов, клеточную дифференциацию и клеточную пролиферацию в передней доле гипофиза. Мутации в генах, кодирующих обе сигнальные молекулы и транскрипционные факторы, могут быть вовлечены в этиологию гипопитуитаризма, с другими синдромальными проявлениями или без них.

На настоящее время в структуре врожденной соматотропной недостаточности выделяют следующие формы заболевания:

• недостаточность ГР, ассоциированная с другими синдромами;
• недостаточность ГР вследствие известных генетических дефектов HESX1, LHX3, LHX4, PROP1, POU1F1, GHRHR, GH;
• недостаточность, ассоциированная с пороками ЦНС;
• недостаточность, ассоциированная с пренатальными инфекциями, например с краснухой;
• идиопатическая недостаточность ГР, которая подразделяется на классическую идиопатическую недостаточность ГР и нейросекреторную дисфункцию ГР. Термин «идиопатическая низкорослость» относится к детям, у которых не выявлены никакие эндокринные расстройства, включая нарушения в оси ГР—ИФР-1, никакой генетической патологии и расстройств других органов и систем.
• периферическая нечувствительность к ГР (биологически неактивный ГР, карликовость пигмеев).

Причины гипопитуитаризма

Гипофункцию гипофиза могут вызывать различные патологические состояния самого гипофиза или гипоталамуса.

Нарушение синтеза гормонов передней доли гипофиза способно быть следствием генетических дефектов, приобретенных органических изменений, воспалительных процессов или сосудистых заболеваний (травма, инфекция, опухоль). Нарушения функций гипофиза также могут быть обусловлены патологией синтеза или секреции гипоталамических гормонов.

К изолированному дефициту ГР приводят мутации в генах GH, GHRHR. В гене GH обнаружены как аутосомно-доминантные мутации (тип II), так и аутосомно-рецессивные (типы IA, IB) и сцепленные с Х-хромосомой (тип III). Однако по мнению ряда других авторов изолированный дефицит ГР — это наиболее частая форма дефицита гормонов гипофиза. Мутация в гене GH1 — один из известных факторов. Тип II данной мутации вызывает пропуск в третьем экзоне, что приводит к продукции изоформы ГР с массой 17,5 кДа, которая оказывает доминирующее негативное влияние на секрецию «дикого» типа ГР. Идентификация данной мутации имеет значение для определения тактики ведения больных. У пациентов с данным типом мутации возможно разное отставание в росте и различная степень дефицита ГР. Впоследствии возможно появление недостаточности АКТГ, ТТГ и гонадотропинов.

В РФ аутосомно-доминантные формы чаще вызываются гетерозиготной мутацией в GH1. Аутосомно-доминантная форма дефицита ГР имеет общие черты с синдромом бионеактивного ГР — влияние на линейный рост, ведущее к низкорослости у всех больных. В то же самое время возможна комбинация изменений в гене GH1, которая будет сочетанно приводить к появлению низкорослости у конкретного пациента.

Формы соматотропной недостаточности, имеющие аутосомно-рецессивное наследование, — типы IA, IB — имеют между собой принципиальное различие. При IA типе мутации наблюдаются грубые дефекты гена ГР, в связи с чем синтез молекулы ГР невозможен. И так как полный дефицит ГР наблюдается еще в пренатальный период, высока вероятность образования антител к экзогенно вводимому ГР, воспринимаемому как чужеродный белок почти у 50% пациентов. При выявлении у пациента мутации IB типа синтез ГР происходит, но производимая молекула неполноценная. Однако ее наличие уменьшает вероятность образования AT при лечении экзогенным ГР. Мутации, сцепленные с Х-хромосомой, являются причиной III типа изолированной недостаточности ГР. Однако точный генетический дефект не установлен.

Также одной из причин изолированной недостаточности ГР может являться мутация в гене, кодирующем рецепторы к рилизинг-гормону ГР в гипофизе. Данное заболевание относительно редкое, характерно для семейных случаев низкоросл ости, например «карликовость синдхов».

Множественная недостаточность гормонов гипофиза

Клиническая картина варьирует от типа и тяжести дефицита ГР, возраста на момент постановки диагноза, наличия экстрагипофизарных пороков развития. Существует большое разнообразие фенотипов в зависимости от фактора транскрипции, который вовлечен:

• PROP1 (необходим для развития соматолактотрофов, тиреотрофов, гонадотрофов и кортикотрофов, возможна гипер- или гипоплазия гипофиза);
• POU1F1 (при мутации — недостаточность ГР, ТТГ, гипоплазия гипофиза);
• HESX1 (различные варианты недостаточности гормонов гипофиза, септооптическая дисплазия);
• LHX3 (недостаточность ГР, ТТГ, гонадотропинов, ограничение подвижности шеи, уменьшение окружности головы, глухота);
• LHX4 (различные варианты недостаточности гормонов гипофиза, эктопия нейрогипофиза, мозговые аномалии);
• ОТХ2 (различные варианты недостаточности гормонов гипофиза, эктопия нейрогипофиза, аномалии органов зрения);
• мутация в гене SOX3 описывается в сочетании с гипоплазией нижней челюсти, гипопитуитаризмом, в то время как мутация в гене SOX2 — с трудностями в обучении, атрезией пищевода и анофтальмией.

Патогенез

Пациенты с врожденным идиопатическим моно- или пангипопитуитаризмом могут быть носителями одной из мутаций генов транскрипционных факторов, контролирующих развитие аденогипофиза.

Мутации гена HESX1 определяют сочетание гипопитуитаризма с врожденными аномалиями структур среднего мозга (гипоплазия зрительных нервов, отсутствие мозолистого тела и прозрачной перегородки), так называемый синдром септооптической дисплазии или синдром де Морсье.

Приобретенный гипопитуитаризм развивается вследствие опухоли гипоталамо-гипофизарной области либо ее лечения (операция, химиотерапия, лучевая терапия).

Краниофарингеома — самая частая опухоль гипофиза в детском возрасте.

Реже у детей встречаются другие объемные образования гипоталамо-гипофизарной области, формирующие синдром гипопитуитаризма: аденома, герминома, гамартома. Опухоли, происходящие из структур, соседних с гипофизом, также могут приводить к гипопитуитаризму.

Лучевая терапия при медуллобластоме, ретинобластоме, лимфогранулематозе, остром лимфобластном лейкозе в 100% случаев приводит к гипопитуитаризму.

Вне зависимости от причины приобретенный гипопитуитаризм проявляется недостаточностью всех тропных гормонов в разной степени выраженности и последовательности развития. При этом могут присоединяться симптомы недостаточности нейрогипофиза (несахарный диабет).

Симптомы и признаки гипопитуитаризма

В любом случае снижается секреция гормонов гипофиза и проявляются описанные в соответствующих разделах симптомы гормональной недостаточности.

Примеры:

• при недостаточной секреции ТТГ развивается гипотиреоз без зоба;
• гипосекреция ФСГ и ЛГ приводит к гипогонадизму;
• дефицит АКТГ сопровождается гипокортицизмом;
• гипосекреция пролактина проявляется недостаточной лактацией в послеродовом периоде;
• дефицит СТГ у детей вызывает задержку роста и иногда гипогликемию, а у взрослых — различные неспецифические симптомы.

Диагностика гипопитуитаризма

Анализ скорости роста требует 2-х измерений роста с интервалом не менее полугода. Особое значение показатель скорости роста имеет при диагностике приобретенных форм гипопитуитаризма. Значительное замедление скорости роста или его остановка при небольшом отставании величины роста от средней по возрасту указывает на необходимость обследования ребенка с целью уточнения причины задержки.

Оценка пропорциональности телосложения необходима при дифференциальной диагностике с любыми скелетными дисплазиями.

Лабораторные исследования. Диагностика дефицита ГР в детстве это многоэтапный процесс, включающий клиническое обследование, подробный анализ ауксиологических данных, проведение стимуляционных тестов и визуализация гипофиза. И постоянно увеличивающаяся доля генетических исследований.

В ряде стран диагностика недостаточности ГР остается запоздалой. Возраст начала терапии ГР не уменьшается. Также данная проблема остается более актуальной для жителей сельской местности.

Диагностические подходы к дефициту ГР у детей с низкорослостью являются спорными. Вначале необходимо провести полную оценку клинических и лабораторных данных с целью исключения хронических и генетических заболеваний.

Особенности проведения и интерпретации стимуляционных диагностических тестов. Результаты стимуляционных тестов используются для диагностики недостаточности ГР. Однако известно, что имеется слабая корреляция между пиками стимулированной секреции и спонтанной секреции ГР, наблюдается плохая воспроизводимость результатов тестов и нормализация ранее сниженных значений уровня ГР во время проведения повторных тестов. Доказано — чаще изменение результатов связано с плохой воспроизводимостью тестов, а не с возможностью краткосрочных изменений в секреции ГР.

Сейчас используются следующие диагностические стимуляционные тесты, направленные на диагностику соматотропной недостаточности.

1. Тест с инсулином. Инсулининдуцированная гипогликемия способствует высвобождению ГР. Сданной пробой могут быть связаны осложнения, вызванные гипогликемией. Проведение данной пробы возможно только в стационаре.
2. Проба с клонидином — перорально больной получает 0,15 мг/м2. Действует на уровне ГР-рилизинг-гормона. Чувствительность и специфичность тестов на стимулированную секрецию ГР различна. Например, клонидиновый тест более чувствителен и специфичен, чем инсулиновый (соответственно 81 и 82% против 65 и 59%). Для уменьшения дискомфорта пациента и уменьшения стоимости проводимых исследований возможно проведение орального клонидинового диагностического теста в течение 90 мин, более 90% пиков секреции ГР приходится при проведении данного теста на первые 90 мин.
   При оценке результатов тестов было показано, что пик ГР значительно выше у пациентов, которым проводился тест с клонидином, по сравнению с тестами с глюкагоном или инсулином.
3. Аргининовая проба — вводят 10% раствор аргинина гидрохлорида. Аргинин стимулирует секрецию ГР через а-адренергические рецепторы и последующее освобождение ГР-рилизинг-гормона. Обычно пик ГР достигается на 60-й минуте теста после начала введения аргинина. Данный тест имеет большую чувствительность и специфичность — 84,3 и 75,5% соответственно. Проведение аргининового теста возможно как в течении 180 мин, так и в течение 90 мин, что не снижает его информативность, так как 95% пиков концентрации ГР приходится на первые 90 мин исследования.
4. Проба с L-Допа — возможность L-Допа высвобождать ГР впервые была отмечена у больных с болезнью Паркинсона. L-Допа стимулирует выделение ГР-рилизинг-гормона через а-адренергический механизм и также ингибирует секрецию ГР, опосредованную β-адренергическими рецепторами. Препарат больной получает перорально в зависимости от массы тела.
5. Глюкагоновая проба —глюкагон вводят внутримышечно 100 мг кг. Максимальный пик уровня ГР чаще наблюдается на 120-й минуте теста.
6. Пробы, используемые более редко: проба с ГР-рилизинг-гормоном — возможно проведение диагностического теста с определением уровня ГР после одновременного введения ГР-рилизинг-гормона и ГР-рилизинг-пептида-6. При проведении данного теста выявляют пациентов с тяжелой недостаточностью ГР.

Возможно проведение диагностического теста при внутривенном введении соматостатина 3 мкг/кг/ч в течение 90 мин и определение уровня ГР после окончания инфузий. У здоровых детей выявляется значительное увеличение уровня ГР в ответ на подавление секреции. При соматотропной недостаточности показатели концентрации ГР остаются низкими.

Также для диагностики используются комбинированные тесты — аргинин совместное ГР-рилизинг-гормоном, пиридостигмин с ГР-рилизинг-гормоном, ГР-рилизинг-пептид с грелином, аргинин с инсулином.

В настоящий момент ведутся исследования по выяснению точной роли грелина в контроле секреции гормона роста. Было изучено изменение уровня грелина при проведении стимуляционных диагностических тестов (с глюкагоном и клонидином). При проведении диагностического тестирования с помощью грелина выраженность ответа пика ГР зависит от степени анатомических нарушений.

При проведении любых диагностических тестов возможно определение как общего ГР, так и его изоформы 22 кДа. Оба анализа являются возможными для определения недостаточности ГР.

Дополнительным методом диагностики является определение соотношения биоактивного ГР к иммуноактивному ГР в процессе проведения стимулирующих проб. Нарушение данного соотношения может объяснить некоторые случаи недостаточности ГР и может быть полезным в определении аномальных циркулирующих изоформ ГР у пациентов с нарушением роста.

Таким образом, диагноз дефицита ГР у детей основывается на клинических данных, ауксологии, гормональных результатах, МРТ головного мозга, двух отдельных ГР стимуляционных тестах, для которых уровень ГР меньше 10 нг/мл, что является «золотым стандартом» для определения дефицита ГР у детей.

Большинство международных рекомендаций по диагностике недостаточности ГР, основывающихся на экспертном опыте, имеют низкий уровень доказательности. Определение уровня ГР после проведения стимуляционных тестов ниже 7 мкг/л подтверждает диагноз тяжелого дефицита ГР с 100% чувствительностью и 98% специфичностью при наличии клинических признаков дефицита ГР.

Повторные стимуляционные тесты. У 50% пациентов, имеющих изолированный дефицит ГР, при повторном ретестировании во взрослом возрасте наблюдется нормальная секреция ГР.

Стимуляционные диагностические тесты, проводимые для диагностики недостаточности ГР, являются пока единственно возможным способом выявления дефицита ГР. Различные методики основываются на разных международных стандартах.

Для ряда гормонов гипофиза (АКТГ, ТТГ, ЛГ и ФСГ) диагноз вторичной (т.е. вследствие поражения гипоталамо-гипофизарной области) недостаточности регулируемой гипофизом железы устанавливают на основании одновременного снижения уровня гормона гипофиза и регулируемой железы.

Сначала рекомендуют исследовать базальные уровни гормонов гипофиза и регулируемой им железы. При этом следует заметить, что уровень гормонов гипофиза в ряде случаев может оказаться нормальным на фоне сниженной секреции гормона периферической железы. Такая комбинация результатов также указывает на гипосекрепию гормона гипофиза, так как с учётом системы регуляции гипофиз-периферическая железа низкий уровень периферического гормона должен был вызвать гиперсекрецию соответствующего гормона гипофиза. Итак, при подозрении на гипопитуитаризм рекомендуют исследовать:

• ЛГ и ФСГ в сочетании с тестостероном (у мужчин) или эстрадиолом (у женщин);
• ТТГ и Т₄;
• АКТГ и кортизол натощак;
• ИРФ-1.

Для дифференцирования прямого поражения гипофиза от нарушения секреции гормонов гипоталамуса, которые привели к снижению секреции гормонов гипофиза, а также для выявления дефицита секреции СТГ и пролактина необходимо проведение специальных стимулирующих тестов.

Нет необходимости в проведении стимулирующих тестов для всех больных гипопитуитаризмом. Следует заметить, что за исключением необходимости лечения бесплодия ГнРГ или низкорослости СТГ, необходимость в заместительной терапии определяют только по клиническим проявлениям гормональной недостаточности и уровня гормонов регулируемой гипофизом железы. Выделяют следующие показания для проведения стимулирующих тестов:

• для проведения дифференциальной диагностики поражения гипоталамуса и гипофиза, когда это невозможно установить другим способом или это неочевидно из патогенеза болезни;
• для оценки необходимости проведения заместительной терапии СТГ;
• для выяснения необходимости лечения больного ГнРГ или СТГ-РГ.

Тест толерантности к инсулину

Показания

• Исследование резервов АКТГ.
• Исследование резервов СТГ.
• Дифференцирование синдрома Кушинга и депрессии.

Принцип

Внутривенное введение препарата инсулина вызывает гипогликемию (гликемия должна снизиться менее 2,2 ммоль/л и сопровождаться симптомами гипогликемии), которую в этом случае рассматривают как стандартизованный (контролируемый количественно, по уровню гликемии) стресс-тест, сопровождающийся повышением секреции АКТГ и СТГ.

Противопоказания

• Возраст старше 55—60 лет.
• Базальный уровень кортизола <100 нмоль/л.
• Некомпенсированный гипотиреоз, так как сам по себе нарушает секрецию СТГ и кортизола. Тест может быть проведён через 3 мес эффективной заместительной терапии Т₄.
• Эпилепсия.
• Ишемическая болезнь сердца или изменения на электрокардиограмме.
• Потери сознания в анамнезе.

Процедура

• Должно быть обеспечено непрерывное мониторирования состояния больного в процессе теста.
• Исследование проводят натощак после ночного голодания. Определяют массу тела больного.
• Вводят внутривенно катетер, и производят первый (базальный, t=0) забор крови на глюкозу, кортизол и СТГ.
• Внутривенно вводят простой инсулин:
• в дозе 0,15 ЕД/кг, когда дифференцируется нормальная и нарушенная функция гипофиза, причём предполагают, что она скорее нормальна, чем нарушена;
• в дозе 0,3 ЕД/кг при акромегалии или синдроме Кушинга;
• в дозе 0,1 ЕД/кг у больных гипопитуитаризмом;
• в дозе 0,2 ЕД/кг, когда у больного сахарный диабет;
• высокие дозы инсулина (более 0,15 ЕД/кг) необходимо вводить для преодоления инсулинорезистентности, которая обычно сопутствует акромегалии, синдрому Кушинга и сахарному диабету и не позволяет вызвать гипогликемию средней дозой инсулина.
• Проводят забор крови на глюкозу, кортизол и СТГ.
• Если к 45 мин теста не развивается гипогликемия, инсулин вводят повторно (обычно в половине начальной дозы), и заборы крови в этом случае проводят через 75 и 150 мин от начала теста.
• Тест прекращают, если развивается клинически отчётливая гипогликемическая реакция, на фоне которой берут кровь на гликемию, кортизол и СТГ. Желательно при этом взять две пробы крови для контроля надёжности результатов. Иногда для устранения затянувшейся и тяжёлой гипогликемии вводят внутривенно 25 мл 25 или 50% декстрозы (Глюкозы) и 100 мг гидрокортизона, но только после взятия крови на указанные выше показатели.
• После завершения теста больного необходимо накормить обедом, и только при нормальном уровне глюкозы крови наблюдение за больным можно прекратить.

Обследуемый должен прекратить приём пероральных эстрогенов за 6 нед до проведения теста, так как повышение содержания кортизол-связывающего глобулина на фоне приёма эстрогенов может исказить результаты исследования. Прогестерон и трансдермальное введение эстрогенов не отменяют, так как они не влияют на результаты теста.

Интерпретация

• Тест считают несостоявшимся, если гликемия не снижается <2,2 ммоль/л, следовательно, результаты теста нельзя интерпретировать. При необходимости тест следует повторить с большей дозой инсулина.
• В норме уровень кортизола при снижении гликемии <2,2 ммоль/л повышается до 170 нмоль/л с пиком >580 нмоль/л, а СТГ >20 мЕД/л.
• Нормальное повышение содержания кортизола в ответ на гипогликемию указывает на способность организма выдерживать стрессорные воздействия, в том числе и большие хирургические операции, без дополнительного введения глюкокортикоидов.
• Субнормальная секреция кортизола на стресс (например, пик кортизола 450—580 нмоль/л) у больного без клинических признаков надпочечниковой недостаточности указывает на необходимость назначения глюкокортикоидов только во время стрессовых ситуаций.
• При более низком ответе кортизола (<450 нмоль/л) нужна заместительная терапия глюкокортикоидами.
• При уровне СТГ <10 мЕД/л в ответ на гипогликемию диагностируют тяжёлую СТГ-недостаточность, может быть рекомендована заместительная терапия. При уровне СТГ 10—20 мЕД/л — пограничное состояние.
• При синдроме Кушинга отмечают повышение содержания кортизола над базальным уровнем <170 нмоль/л, в то время как при депрессии повышение нормальное в ответ на гипогликемию (>450 нмоль/л).

Глюкагоновый тест

Показания

• Исследование резервов АКТГ.
• Исследование резервов СТГ.
• Тест целесообразно проводить у пациентов, которым противопоказано проведение более надёжного теста толерантности к инсулину.

Принцип

Поскольку после введения глюкагона концентрация глюкозы крови сперва повышается, а затем снижается, то стимуляция секреции АКТГ и СТГ может быть реакцией на гипогликемию, хотя стимуляция АКТГ и СТГ также объясняется тошнотой, которую вызывает введение глюкагона.

Противопоказания

• Тяжёлый некомпенсированный гипотиреоз.
• Уровень кортизола утром натощак <100 нмоль/л.
• Результаты часто неоднозначны у больных сахарным диабетом.

Тест стимуляции с АКТГ

Показания

• Исследование резервов АКТГ.
• Исследование функции коры надпочечников.

Принцип

Если в ответ на введение экзогенного АКТГ (тетракозактида) не происходит соответствующего повышения уровня кортизола, это указывает на поражение коры надпочечников. При длительно существующей гипосекреции АКТГ может развиваться атрофия коркового слоя коры надпочечников, тогда только длительное (неоднократное) введение АКТГ может восстановить секрецию кортизола. Это и есть показатель вторичной, а не первичной падпочечниковой недостаточности, при которой любая схема введения АКТГ не вызывает стимуляции секреции кортизола, так как надпочечники практически отсутствуют. Тест с тетракозактидом можно использовать для косвенной оценки резервов АКТГ, поскольку при хроническом дефиците АКТГ кора надпочечников не в состоянии адекватно секретировать кортизол через 30 мин после введения АКТГ.

Процедура

Существует три типа теста: короткий низкодозовый тест (60-минутный, вводят 1 мкг АКТГ), короткий традиционный тест (60-минутный, вводят 250 мкг АКТГ) и пролонгированный традиционный тест (48-часовой).

• При проведении обоих коротких тестов тетракозактид (1 мкг или 250 мкг) вводят внутримышечно/внутривенно, и содержание кортизола крови определяют до введения тетракозактида (0 мин).
• Если короткий тест используют для исследования резервов АКТГ, то кортизол исследуется только в 0- и 30-минутной точках теста.
• Способ введения тетракозактида (внутримышечно или внутривенно) и его доза (низкая или традиционная) на результат не влияют, т.е. полученные данные абсолютно сопоставимы и интерпретируются одинаково.
• Пролонгированный традиционный тест продолжается 48 ч. Его редко используют в последнее время, так как обычно с помощью короткого теста можно получить всю необходимую информацию.

Обследуемый должен прекратить приём пероральных эстрогенов за 6 нед до проведения теста, так как повышение содержания кортизол-связывающего глобулина на фоне приёма эстрогенов может исказить результаты исследования.

Интерпретация

• В коротком тесте через 30 мин после введения тетракозактида уровень кортизола в норме должен быть >580 нмоль/л.
• Результаты этого теста в качестве определения резервов АКТГ ненадёжны у больных, которые в ближайшие 6 нед перенесли операцию на гипофизе.
• Интерпретация теста нетривиальна и часто неоднозначна.

Аргининовый тест

Показания

Тест второй линии в диагностике резервов СТГ.

Принцип

Аргинин стимулирует секрецию СТГ.

Противопоказания

Нет.

Интерпретация

В норме концентрация СТГ повышается более 15—20 мЕД/л.

Тест с кломифеном

Показания

Диагностика гипосекреции гонадотропинов (например, при синдроме Каллмана).

Принцип

Кломифен в высоких дозах обладает антиэстрогеновым эффектом. Принцип теста основан на том, что кломифен, связываясь с эстрогеновыми рецепторами гипоталамуса и гипофиза, блокирует действие эстрогенов, что воспринимается этими структурами, как гипоэстрогения.

Противопоказания

• Болезни печени.
• Преходящее ухудшение течения депрессии.

Процедура

• Следует предупредить обследуемого о возможных преходящих побочных эффектах кломифена, таких как нарушение периферического зрения, наступление преждевременной овуляции и, возможно, беременности, если не предпринять мер контрацепции.
• Назначают кломифен по 3 мг/кг в день в течение 7 дней. Для улучшения переносимости суточную дозу можно разбить на 3 приёма.
• Кровь на ЛГ и ФСГ берут за день до назначения кломифена (исход, точка 0), а затем на 4-й, 7-й и 10-й день от начала назначения кломифена. При этом забор крови можно осуществлять в любое время суток.

Интерпретация

• В норме на 10-й день от начала назначения кломифена уровень гонадотропинов увеличивается в 2 раза, обычно превышая нормальные значения.
• При поражении гипоталамуса содержание гонадотропинов не повышается.
• Косвенным признаком наступившей овуляции служит повышение концентрации прогестерона >30 нмоль/л на 21 -й день с начала назначения кломифена.

Тест с гонадотропин-рилизинг-гормоном

Принцип

Синтетический ГнРГ стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ гипоталамусом.

Противопоказания

Нет.

Процедура

• На результаты теста влияет фаза менструального цикла, поэтому его рекомендуют выполнять у менструирующих женщин в фолликулярную фазу.
• Забор крови на ЛГ и ФСГ осуществляют до введения ГнРГ (точка 0 мин).

Интерпретация

• В ответ на введение ГнРГ секреция ЛГ быстро повышается, и концентрация последнего достигает пика к 20-й минуте, в то время как пик секреции ФСГ фиксируют к 60-й минуте теста.
• Этот тест не предназначен исключительно для диагностики степени дефицита секреции гонадотропинов — в нём интерпретируются субнормальная, нормальная и повышенная секреция гонадотропинов. В нём исследуют резервы секреции ЛГ/ФСГ. В настоящее время его используют редко.

Тест с тиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ)

После того как был разработан высокочувствительный тест на определение ТТГ, тест с ТРГ используют редко.

Показания

• Дифференциальная диагностика недостаточности секреции ТТГ и ТРГ.
• Дифференциальная диагностика ТТГ-секретирующей опухоли и резистентности рецепторов к действию тиреоидных гормонов.
• Диагностика тиреотоксикоза, при котором секреция ТТГ подавлена.

Процедура

• Больному в положении лёжа вводят внутривенно 200 мкг ТРГ.
• Измеряют концентрацию Т₄ и ТТГ исходно, до введения ТРГ (0 мин), а затем ТТГ через 20 и 60 мин после введения ТРГ.
• Описаны случаи кровоизлияния в гипофиз, вызванного этой процедурой. ТРГ вызывает повышение АД.

Интерпретация

• В норме введение ТРГ вызывает повышение в крови ТТГ более 2 мЕД/л: до >3,4 мЕД/л с максимумом на 20-й минуте и минимумом на 60-й минуте.
• Отсроченный пик секреции (более высокий уровень ТТГ через 60 мин, а не 20 мин) обычно наблюдают при поражении гипоталамуса.
• Иногда тест с ТРГ используют при гиперпролактинемии и акромегалии.

Лечение гипопитуитаризма

Лечение заключается в назначении соответствующей заместительной терапии, чаще гормонами регулируемой периферической железы (глюкокортикоидами, тиреоидными или половыми гормонами).

Гонадотропины назначают только в тех случаях, когда необходимо восстановить, где это возможно, репродуктивную функцию.

Только при выпадении секреции СТГ единственным методом лечение остаётся СТГ-заместительная терапия, а не ИРФ-I-заместительная терапия, которой в принципе не существует, в текущей клинической практике.

До открытия рекомбинантного гормона роста лечение гормоном роста было зарезервировано для самых тяжелых случаев недостаточности соматотропного гормона из-за ограниченных запасов. С открытием рекомбинантного гормона роста список показаний для лечения гормоном роста постоянно увеличивается.

Особенности терапии гормоном роста

По результатам 28 РКП было доказано, что дети, получающие ГР при недостаточности ГР, растут быстрее и имеют прогностически более высокий конечный рост.

Доказано, что частотные показатели нежелательных явлений, таких как сколиоз, эпифизеолиз бедренных костей, внутричерепная гипертензия и панкреатит, в группе больных, получающих терапию ГР при врожденной низкорослости, такие же или ниже, чем у других больных, имеющих недостаточность ГР и пролеченных ГР. Соответственно при увеличении дозировки у конкретного больного необходимо оценивать риск предсказуемых нежелательных эффектов.

Побочными эффектами терапии рекомбинантным ГР человека являются внутричерепная гипертензия, задержка жидкости в организме и также дети могут страдать от сколиоза и бедренного эпифизеолиза. У взрослых многими побочными эффектами можно управлять при помощи титрования дозы.

На протяжении более чем 20 лет проводилось исследование по контролю безопасности применения ГР в США. Доказано, что у пациентов отсутствует увеличение риска возникновения лейкемии de novo, а также нет риска рецидива опухолей, ранее пролеченных лучевой терапией. Это исследование подтвердило благоприятный общий профиль безопасности применения ГР.

Проводятся исследования о выяснении возможности использования у детей ингаляционного ГР, который показывает сходные результаты по эффективности и безопасности с ГР, вводимых подкожно. Также в настоящее время продемонстрирована эффективность, безопасность и клиническая сопоставимость иммуногенности соматропина в виде порошка для приготовления раствора и соматропина в виде раствора.

Дефицит ГР является показанием к заместительной терапии и у взрослых во всем мире. Тем не менее, несмотря на увеличивающееся число взрослых пациентов, нет утвержденных критериев для диагностики и лечения таких состояний. В первую очередь схемы лечения были разработаны для пациентов с недостаточностью ГР, вызванной операциями или лучевой терапией, проведенными на головном мозге, затрагивающими гипофиз. Как и в детской эндокринологии, где опыт применения ГР накапливался десятилетиями, можно предположить соответствующее развитие заместительной терапии ГР во взрослой эндокринологии.

Анализ национальных регистров ГР показывает, что большую часть пациентов составляют мальчики. Хотя при более подробном анализе данных пациентов на момент начала лечения (ауксиологические параметры, предполагаемый конечный рост, рост родителей и стадия пубертата) не выявляют различий между пациентами разного пола.

В настоящее время лечение ГР — многолетнее. Достаточно сложным является полное соблюдение режима каждодневных инъекций. Так, подростки имеют высокий уровень нон-конкордантности (пропуск 1-2 инъекций в неделю). У взрослых конкордантность снижается с каждым годом лечения. Соответственно улучшение терапии может быть достигнуто путем изменения или частоты уколов или характеристик впрыскивающего устройства (минимальная подготовка, легкая настройка, минимальное ощущение боли, автоматическая вставка иглы, устройства без иглы). Соблюдение ежедневных инъекций ГР оптимизирует пользу лечения. Новые устройства доставки, позволяющие делать самоинъекции с меньшим чувством боли, без игл, с легким способом смены картриджей позволяют повысить заинтересованность пациента и, соответственно, улучшить результат лечения. При раннем выявлении несоблюдения режима инъекций ГР необходимо проведение дополнительных бесед с семьей пациента и использование неагрессивного подхода, что также улучшает результаты лечения. Необходимым условием для повышения эффективности лечения является постоянная подготовка среднего медицинского персонала, общающегося с такими пациентами.

Сейчас лечение ГР является дорогостоящим. Известно, что, несмотря на применение ГР у детей с соматотропной недостаточностью, часть пациентов остается все равно ниже своих сверстников. Оптимальный режим терапии ГР при нормальной чувствительности к нему по-прежнему обсуждается. Однако результаты проведенных исследований доказали, что стоимость лечения оправдывается положительными результатами терапии и конечным ростом пролеченных детей.

Прогнозирование результатов терапии

Особенности первого года терапии

Достаточно сложно прогнозировать ответ на лечение ГР при заместительной терапии. Оценка эффективности лечения ГР по ауксиологическим параметрам показала, что ростовой ответ является переменным и различен в каждом конкретном случае.

Характерной особенностью терапии соматотропной недостаточности является то, что по данным наблюдений за терапией пациентов результат первого года лечения выше, чем в последующие годы. Существует ряд математических моделей, которые позволяют предсказать эффективность лечения ГР в первый год терапии у детей. Однако по наблюдениям ряда авторов отмечено, что единственным клинически значимым предиктором ответа роста на начало лечения в первый год является возраст начала терапии.

Хотя известно, что дети, у которых при проведении стимуляционных тестов пиковая концентрация ГР составляла менее 3 мг/л, лучше отвечали на лечение ГР. Также пациенты, получающие терапию ГР при идиопатической низкорослости, имеют больший конечный рост при наличии тяжелого дефицита ГР.

В свою очередь, предиктором ответа пациента на начало лечения ГР являются исходные данные состава его тела. Так, у пациентов с диагностированным хорошим ответом на терапию ГР в первый год лечения изначально был выше ИМТ, коэффициент свободной жировой массы и общий массы воды тела — были ниже, чем у пациентов с «плохим» ответом на лечение. Соответственно необходимо дальнейшее изучение способов титрования дозы ГР в зависимости от таких показателей, как, например, свободная жировая масса.

Зависимость результатов лечения от тяжести заболевания

Более ранняя диагностика и лечение ГР позволяют достичь лучшего конечного роста в тяжелых случаях недостаточности ГР. И у данных пациентов необходимо задуматься о наличии мутации в генах GH1, POU1F1, когда аномалии, такие как ахондроплазия, не подтверждены. Доказано, что частота выявляемых генетических аномалий выше в случаях с тяжелым дефицитом ГР.

Прогнозирование результатов лечения ГР должно проводиться как с использованием традиционных методик, так и с использованием определенных моделей прогнозирования (стьюдентизированная остаточная модель прогнозирования). Так, показано, что лучший ответ на лечение у детей с тяжелой степенью недостаточности ГР. Однако, по данным ряда авторов, конечный рост не имеет существенных различий у пациентов с тяжелым дефицитом ГР.

Зависимость результатов лечения от семейного характера патологии

Доказано, что не существует разницы в степени прибавки роста и в значении конечного роста у пациентов, имеющих родственников с патологией роста или без.

Но рост родителей является одним из показателей, который позволяет прогнозировать конечный рост. Отмечено, что лечение ГР имеет лучшую эффективность у пациентов, в семьях которых не было родственников с низкоросл остью.

Существует ряд моделей, позволяющих прогнозировать рост пациента, получающего ГР. В них учитывается возраст и рост при начале терапии, костный возраст, рост родителей.

Зависимость результатов лечения от возраста начала терапии

Хотя лечение не всегда помогает пациентам достичь генетически запрограммированного роста, увеличение роста в первый год лечения и препубертатная прибавка роста сильно коррелируют с общей прибавкой в росте при терапии. Это подтверждает важность начала лечения до начала пубертата.

Задержка начала лечения ГР вследствие поздней постановки диагноза способствует более низким ростовым прибавкам у пациентов. И, следовательно, необходимо повышение осведомленности педиатров о данных заболеваниях и своевременное направление таких пациентов к эндокринологу.

Необходимость комбинированной терапии. Сейчас ведется ряд исследований, с помощью которых подбирается необходимое сочетание лекарственных препаратов, комбинация с которыми ГР улучшит результаты лечения. Так, было показано, что одновременное назначение при врожденном дефиците ГР заместительной терапии ГР и агониста ЛГ-рилизинг-гормона не имеет преимуществ перед назначением только ГР. Стало известно, что применение комбинации ГР с ингибиторами ароматазы не приводит к увеличению конечного роста по сравнению с использованием только ГР. При лечении детей с врожденной недостаточностью ГР, имеющих синдром гиперактивности и дефицита внимания, было предложено использовать соответствующее лечение, рекомендованное психологами и другими соответствующими специалистами. Однако исследования доказали, что эффективность терапии ГР не зависит от наличия или отсутствия лечения синдрома дефицита внимания.