Гиперпролактинемия: симптомы, лечение, причины, диагностика, признаки

Гиперпролактинемия — клинический синдром, обусловленный хронической гиперсекрецией пролактина. До появления методов ранней и точной диагностики данное заболевание, исходя из основных клинических признаков, называли синдромом персистирующей галактореи-аменореи.

Распространенность гиперпролактинемии

Пролактинома — наиболее часто встречающаяся аденома гипофиза. Более 40% аденом, найденных при аутопсии, секретируют пролактин. Ежегодная выявляемость новых случаев пролактиномы может достигать 30 на 100 тыс. жителей. Соотношение заболевших мужчин и женщин 1:6—10, при этом для микроаденом данный показатель приближается к 1:20, тогда как макроаденомы выявляются у лиц разного пола в пропорции 1:1.

Причины гиперпролактинемии

Пролактинома является доброкачественной моноклональной опухолью из лактотрофов аденогипофиза, и к ней в полной мере относится все, что сказано об этиологии аденом гипофиза (см. выше). Значительно реже гиперсекреция пролактина сопутствует повышенной выработке других гормонов аденогипофиза (как правило, гормона роста, см. раздел «Акромегалия»), Злокачественные пролактиномы встречаются исключительно редко. Иногда может быть выявлено две и более пролактиномы одновременно. Кроме того, она является самой частой формой поражения гипофиза в рамках синдрома МЭН-1 (до 20% случаев среди больных, происходящих из одной семьи). Описаны семейные пролактиномы и без поражения других эндокринных желез.

Гормонально неактивные макроаденомы и другие объемные процессы гипоталамо-гипофизарной области также способны вызывать гиперсекрецию пролактина (синдром изолированного гипофиза, см. выше).

Довольно часто гиперпролактинемия возникает вследствие приема некоторых медикаментов (эстрогены, тиреостатики, β-адреноблокаторы, дофаминомиметики, чаще всего антипсихотические препараты).

Классификация гиперпролактинемии

По этиологическому признаку гиперпролактинемия может быть разделена на физиологическую, бессимптомную (биохимическая, макропролактинемия) и патологическую (при аденоме гипофиза, ятрогенная, идиопатическая).

Пролактиномы, как и другие аденомы гипофиза, классифицируют по размеру (микропролактиномы и макропролактиномы) и направлению роста.

Патогенез гиперпролактинемии

Избыточная концентрация пролактина прежде всего нарушает короткую обратную связь между секрецией гонадолиберина и гонадотропинов, подавляя выработку ГРГ и, следовательно, амплитуду и частоту выброса ЛГ, что у женщин приводит к дисфункции яичников.

Кроме того, длительное повышение содержания пролактина вызывает лактацию и снижение либидо, напрямую подавляет функции половых желез, способствует усилению процессов липогенеза. В условиях гиперпролактинемии нарушается обмен витамина D, что на фоне сформировавшегося дефицита половых гормонов приводит к нарушению метаболизма костной ткани.

Симптомы и признаки гиперпролактинемии

Основные симптомы у женщин могут быть представлены аменореей, олигоменореей, опсоменореей, ановуляцией, а также гипоплазией матки и бесплодием. На начальных этапах регулярность менструального цикла может сохраняться, а нарушения проявляются опсоменореей, олигоменореей.

У мужчин основными симптомами могут быть снижение либидо и потенции (в том числе преждевременная эякуляция), бесплодие вследствие олиго- и азооспермии, гинекомастия.

Галакторея — выделение жидкости из молочных желез, может быть выявлена у 50% женщин и 35% мужчин с пролактиномами, но редко бывает первым симптомом. У женщин галакторея встречается как на фоне аменореи, так и при регулярном менструальном цикле. На сегодняшний день выделяют три степени галактореи:

• I — выделение капель молока при надавливании на ареолу;
• II — выделение струйки молока при надавливании на ареолу;
• III — самопроизвольное обильное выделение молока.

Неврологическая симптоматика, а также зрительные расстройства, ликворея, несахарный диабет и гипопитуитаризм встречаются у больных с макропролактиномами, как и при других аденомах гипофиза (см. выше). Макроаденомы с быстрым инвазивным ростом встречаются относительно редко, преимущественно у мужчин (во многом из-за поздней диагностики).

Длительно не леченная гиперпролактинемия может привести костеопении и патологическим переломам. Часто наблюдаются также неспецифические симптомы — ожирение, гипертрихоз на лице, в области ареол и по белой линии живота, психоэмоциональные расстройства (астения, эмоциональная лабильность, негативизм, повышенная тревожность, склонность к депрессии).

Диагностика гиперпролактинемии

Ввиду достаточно большой распространенности заболевания в сочетании с малой специфичностью и вариабельностью симптомов, возможность пролактиномы нужно учитывать во всех случаях нарушений менструального цикла, бесплодия, галактореи, потенции. Учитывая интимный характер большинства жалоб, для их выявления требуются целенаправленность, известный такт и настойчивость.

Наличие клинических симптомов требует лабораторного подтверждения гиперпролактинемии. При пролактинсекретирующих аденомах уровень пролактина обычно более 2000—3000 мЕД/л (66—100 нг/мл). Содержание пролактина 6000 мЕД/л и выше практически всегда свидетельствует о пролактиноме. Следует подчеркнуть, что при первом выявлении повышенного уровня пролактина необходимо выполнить повторный анализ, исключив влияние физиологических и лекарственных факторов.

Магнитно-резонансная томография — наиболее информативный метод выявления пролактиномы. Исследование позволяет определить не только размеры, локализацию, характер и направление роста аденомы, но и ее внутреннюю структуру (участки кистозной дегенерации, геморрагии). Минимальный размер опухоли, который будет виден на снимке, составляет 2 мм. Для более точного определения границ опухоли внутривенно вводят парамагнитные контрастные вещества.

Как и при других аденомах гипофиза, в особенности при опухолях крупных размеров, необходимо исключение зрительных, неврологических расстройств и гипопитуитаризма.

Инструментальное обследование

• Остеопороз при длительной гиперпролактинемии — денсито-метрия.
• Аденома гипофиза — КТ/МРТ.
• Поля зрения — необходимо исследовать в случае макроаденомы или краниофарингиомы, если они при рентгенологическом исследовании распространяются в область хиазмы зрительных нервов. Обычно макропролактинома вызывает битемпоральную гемианопсию, а краниофарингиома сначала может вызывать нижнюю битемпоральную гемианопсию, так как вызывает сдавление верхнего края хиазмы.

Дифференциальная диагностика

Физиологическая гиперпролактинемия сопутствует достаточно очевидным обстоятельствам и может быть легко исключена уже при знакомстве с пациентом.

Безусловно, выявить ятрогенное повышение пролактина не сложно, если целенаправленно собирать анамнез, касающийся приема медикаментов. Следует иметь в виду, что прием такого препарата, как нейролептик рисперидон, может приводить к весьма значительному повышению пролактина (до 15 000 мЕД/л), хотя при вторичных формах его повышение обычно весьма умеренное (до 2000 мЕД/л).

Небольшое увеличение секреции пролактина наблюдается у части больных первичным гипотиреозом, гиперэстрогенизмом, хронической почечной и печеночной недостаточностью, а также при уже неоднократно упомянутом синдроме изолированного гипофиза.

Заслуживает отдельного упоминания макропролактинемия — состояние, при котором избыточное количество пролактина секретируется в виде макромолекул (полимеризованных или связанных с антителами) с низкой биологической активностью. Такие пациенты обычно не имеют аденомы гипофиза, клинических симптомов и не требуют лечения.

Диагностический поиск должен быть настойчивым и последовательным. Все пациенты даже с минимальной гиперпролактинемией должны быть обследованы для исключения аденомы гипофиза. В равной степени и больные с выявленной аденомой гипофиза требуют тщательного опроса на предмет симптомов и лабораторного исследования уровня пролактина. Тактика лечения макропролактиномы и других макроаденом гипофиза может существенно отличаться, и именно уровень пролактина сыворотки зачастую является единственным дифференциально-диагностическим признаком.

Возможные сопутствующие состояния, болезни и осложнения

При гиперпролактинемии возможны следующие сопутствующие состояния, болезни и осложнения.

• Выделение молозива в последнем триместре беременности.
• Гипертрофия молочных желёз.
• Дисфункциональные маточные кровотечения.
• Овариальная дисфункция.
• Ановуляторные циклы.
• Бесплодие/стерильность у женщин.
• Опухоль гипофиза.
• Гипосекреция гонадотропинов.
• Эктопическая секреция пролактина/рак.
• Тестикулярная недостаточность.

Лечение гиперпролактинемии

Основной метод лечения пролактиномы, в том числе крупной и инвазивной, — медикаментозный. Используют агонисты дофамина — эрголиновые производные: бромокриптин (короткодействующий, неселективный) и каберголин (пролонгированный, Д2-селективный), а также неэрголиновое производное трициклических бензогуанолинов хинаголид (средней продолжительности действия, Д2-селективный).

Регулярный прием препаратов с постепенным повышением дозы до достижения нормализации уровня пролактина в большинстве случаев (до 90%) устраняет симптоматику, в том числе связанную с экстраселлярным ростом опухоли (за счет сокращения ее размеров). Нередки случаи полного исчезновения микропролактином. Благодаря правильному лечению размеры макроаденом также могут значительно сокращаться. Препараты обладают частыми побочными эффектами (тошнота, заложенность носа, ортостатическая гипотензия, синдром Рейно, запоры, депрессия), селективные обычно переносятся лучше.

Если на фоне приема агонистов дофамина наступила беременность, то дозу препарата постепенно уменьшают и полностью отменяют препарат к концу I триместра. Пациенткам с растущими, симптомными макропролактиномами может потребоваться продолжение медикаментозной терапии (используют только бромокриптин). После 20 нед беременности уточнить размеры опухоли можно с помощью МРТ. Кормление ребенка грудью при пролактиноме не противопоказано.

Бромокриптин

Бромокриптин рассматривают как главное стартовое лечение гиперпролактинемии, так как он ингибирует секрецию пролактина, нормализует его уровень в крови и уменьшает в размере опухоль гипофиза.

Бромокриптин является дофаминергическим агонистом и вызывает следующие эффекты:

• в гипоталамусе замедляет метаболизм дофамина;
• на уровне лактотрофов связывается с дофаминовыми рецепторами, снижая секрецию пролактина гипофизом.

Каберголин (Достинекс)

Каберголин (Достинекс) так же, как и бромокриптин, является допаминергическим агонистом и может нормализовать концентрацию сывороточного пролактина. Однако в отличие от бромокриптина он обладает пролонгированным действием.

В отличие от бромокриптина, каберголин — агонист 5-гидрокситриптамин 2В (5-HT2B) рецептора. В связи с этим на фоне его больших доз наблюдалось поражение клапанов сердца (аортальная, митральная и трикуспидальная регургитация) именно за счёт специфического взаимодействия с (5-HT2B) рецептором. Так как в случае пролактиномы средняя доза существенно ниже, то риск поражения клапанов незначительный, но если доза высокая, рекомендуют в план наблюдения за больным включать и эхокардиографию.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение пролактиномы показано:

• при микро- и макропролактиномах, резистентных к медикаментозной терапии;
• в случаях непереносимости медикаментозной терапии;
• при супраселлярном распространении опухоли с угрозой потери зрения;
• при развившейся ликворее.

В качестве отдельного показания может рассматриваться макропролактинома у пациенток, планирующих беременность. Технические особенности, исходы и осложнения не отличаются от других вариантов аденом гипофиза.

Лучевая терапия, как и при других аденомах, используется в случае неэффективности или невозможности фармакологического и хирургического лечения, а также в качестве адъювантного метода.

Применительно к пролактиноме, в тяжелых и не поддающихся традиционным методам лечения случаях, разрабатывается возможность химиотерапии (темозоломид).

Диспансерное наблюдение

Осуществляется совместно эндокринологом, гинекологом и нейрохирургом, предусматривает регулярное проведение лабораторно-инструментальных исследований:

• контроль уровня пролактина в крови каждые 3—4 мес;
• уточнение размеров аденомы с помощью МРТ один раз в год;
• оценка полей зрения каждые 6 мес.

Прогноз гиперпролактинемии

В частности, нормализация менструального цикла происходит у 80—90% пациенток, а восстановление полноценного овуляторного менструального цикла — у 70-80% больных. При правильном лечении трудоспособность, как правило, не нарушается. У 95% больных возможно наступление клинической ремиссии заболевания. Несвоевременная диагностика и неадекватная терапия у больных с макропролактиномами могут быть причиной ограничения трудоспособности и инвалидизации.