Нарушения метаболизма: симптомы, лечение, причины, признаки

Основными причинами нарушения метаболизма являются дисфункция эндокринной системы (например, сахарный диабет) и генетические дефекты ферментов (энзимопатии) или транспортных белков, что наблюдается, например, при муковисцидозе и цистинозе. Изменения апопротеиновых или мембранных рецепторов приводят к нарушению механизмов эндоцитоза и экзоцитоза липопротеидов.

При дефекте фермента X, который метаболизирует субстрат А, происходит накопление этого субстрата, т. е. повышается его концентрация в органеллах, клетке и/или организме. Это приводит к:

• «запасанию» субстрата А, что само по себе вызывает заболевание (болезни накопления,например гликогенозы и липидозы);
• токсическим эффектам веществ в высоких концентрациях или преципитации вследствие малой растворимости, что вызывает повреждение клеток и внутриклеточных структур (например, цистин при цистинурии или мочевая кислота при подагре);
• превращению субстрата через альтернативные метаболические пути и с участием другого фермента (фермент Z) с образованием продукта, который в высоких концентрациях обладает токсичностью (метаболит Е);
• ингибированию активности другого фермента (фермент Y) или переносчика, который необходим для транспорта иных субстратов (субстрат С).

Недостаточность ключевого фермента приводит к уменьшению количества продукта этого метаболического пути (метаболит В). Например, при гликогенозах (болезнях накопления гликогена) отмечается дефицит глюкозы и АТФ. Кроме того, отсутствие метаболита В повышает скорость других ферментативных реакций (фермент Y).

Аминокислоты

Аминокислоты — структурные мономеры белков и продукты их катаболизма. Аминокислоты необходимы для синтеза гормонов, нейромедиаторов, пуринов, биогенных аминов, гема и других соединений, а также используются в качестве источника энергии. Аммиак, образующийся при катаболизме аминокислот, необходим для синтеза мочевины и в этой форме выводится из организма. Таким образом, к выраженным расстройствам метаболизма приводит избыточное или недостаточное содержание аминокислот в организме, дефект переносчиков или нарушение синтеза мочевины. Снижение содержания незаменимых аминокислот в организме может быть следствием недостаточного их поступления с пищей при несбалансированной диете.

При фенилкетонурии ингибируется превращение фенилаланина (Phe) в тирозин (Tyr). В результате концентрация фенилаланина в плазме увеличивается выше 1 ммоль/л. Он превращается по другим метаболическим путям с образованием в основном фенилпирувата, который обнаруживается в моче (фенилкетонурия). Фенилаланин также ингибирует транспорт некоторых аминокислот через клеточную мембрану, что снижает их уровень в клетках паренхиматозных органов и нарушает поступление в клетки мозга. Это вызывает тяжелые нарушения развития мозга. Ингибирование синтеза меланина из тирозина также влияет на пигментацию, что повышает чувствительность кожи к свету. Ранняя диагностика и диета с низким содержанием фенилаланина предотвращают развитие этих расстройств. Реже фенилкетонурия развивается вследствие дефекта дигидроптеридинредуктазы.

К нарушениям метаболизма аминокислот также относятся (в скобках назван дефект соответствующего фермента) гиперглицинемия (пропионил-КоА-карбоксилаза), гипероксалатурия (тип I: аланинглиоксилат-аминотрансфераза; тип II; D-глицератдегидрогеназа), болезнь кленового сиропа (мультиферментный комплекс метаболизма аминокислот с разветвленной цепью), гомоцистинурия (тип I: цистатионин-Р-синтаза; тип II; ферменты ресинтеза метионина из гомоцистеина), цистиноз (дефект переносчика вызывает накопление цистеина в лизосомах), алкаптонурия (диоксигеназа гомогентизиновой кислоты), полный альбинизм (фенилоксидаза,тирозиназа) и гиперпролинемия (тип I; пролиндегидрогеназа; тип II: ферменты следующих стадий метаболизма пролина), неполная форма синдрома Альпорта.

Нарушения метаболизма углеводов

Нарушение метаболизма углеводов обычно обусловлено энзимогатиями или аномалией регуляции активности ферментов.

Галактоза образуется в кишечнике при расщеплении лактозы и превращается (преимущественно в печени) в глюкозу и гликоген. Галактоземия развивается при дефекте галактозо-1-уридилтрансферазы. При поступлении лактозы с грудным молоком во многих органах накапливается галактозо-1-фосфат. Избыток галактозо-1-фосфата превращается в токсичный спирт галактитол. Галактозо-1-фосфат и галактитол оказывают токсическое действие на ЦНС, печень, почки и хрусталик глаза. Ранняя диагностика и диета, не содержащая галактозы, предотвращают повреждение органов и тканей. При этом синтез уридиндифосфат-галактозы (УДФ-галактозы) по-прежнему сохраняется. Дефицит галактокиназы, при котором выявляется гипергалактоземия и галактозурия, характеризуется менее серьезными нарушениями функции органов.

Наследственная непереносимость фруктозы обусловлена дефектом фруктозо-1-фосфатальдолазы. Катаболизм фруктозы (моносахарид, содержащийся во фруктах) замедляется, накапливается фруктозо-1-фосфат, который в печени ингибирует гликогенфосфорилазу и фруктозо-1,6-дифосфаталь-долазу. В результате развивается гепатогенная гипогликемия, острая печеночная недостаточность или цирроз. При ранней диагностике и исключении из диеты фруктозы заболевание не сокращает продолжительность жизни, в то время как поступление фруктозы с пищей приводит к быстрой смерти вследствие печеночной недостаточности.

Болезни накопления гликогена (гликогенозы). Гликоген — депонированная форма глюкозы в организме. Синтез гликогена происходит в печени и мышцах. Дефекты ферментов катаболизма гликогена вызывают его накопление в органах с развитием гипогликемии.

При недостаточности ферментов распада гликогена развиваются следующие заболевания: тип la (болезнь фон Гирке, дефицит глюкозо-6-фосфатазы); тип lb (дефицит микросомной глюкозо-6-фосфат-транслоказы (на схеме не показано]); тип II (болезнь Помпе, дефицит лизосомной α-гликозидазы); тип III (болезнь Форбса, болезнь Кори, дефицит дебранчера — фермента, препятствующего ветвлению, наиболее распространенный тип); тип V (болезнь Мак-Ардла, дефицит мышечной фосфорилазы); тип VI (болезнь Герса, дефицит печеночной фосфорилазы); тип VIII (болезнь Томсона, дефицит печеночной фосфорилазы b-киназы). Дефицит синтеза гликогена (очень редко) приводит
к гликогенозу типа IV (болезнь Андерсена, дефицит бранчера — ветвящегося фермента). Синтезируется необычный тип гликогена, который накапливается в мозге, сердце, мышцах и печени. Тип VII (болезнь Таури, дефицит мышечной фосфо-фруктокиназы) характеризуется нарушением распада глюкозы и уменьшением образования энергии для мышечной ткани.

В зависимости от локализации первичных нарушений, связанных с дефицитом фермента, выделяют печеночные (I, III, VI, VIII), мышечные (V, VII) и другие типы (II, IV) гликогенозов. К основным симптомам печеночных типов гликогенозов относятся гепатомегалия вследствие избыточного накопления гликогена и гипогликемия, при мышечных гликогенозах — дефицит энергии. Физическая нагрузка у больных с гликогенозом не сопровождается повышением уровня лактата в сыворотке, вызывает быструю утомляемость, мышечные судороги и боль, а также миоглобинурию (при V типе), которая может привести к почечной недостаточности. Кардиомегалия, слабость дыхательных мышц при гликогенозе II типа и печеночная недостаточность при гликогенозе IV типа часто приводят к смерти в детском возрасте.

Липидозы

Липидозы — заболевания, связанные с нарушением метаболизма липидов и накоплением (и, следовательно, отложением) последних вследствие дефектов ферментов и других белков.

Недостаточность лизосомной β-глюкоцереброзидазы (β-глюкозидазы) вызывает болезнь Гоше, при которой у взрослых в клетках селезенки, печени, легких и костного мозга накапливаются глюкоцереброзиды (клетки Гоше). Следствием этого могут быть увеличение селезенки и развитие тромбоцитопении, спонтанные переломы, пневмонии и легочное сердце. При болезни Нимана—Пика (пять фенотипов) в лизосомах накапливается сфингомиелин и холестерин. Типы А и В развиваются вследствие недостаточности сфингомиелиназы, тип С1 — вследствие недостаточности белка NPC1, который играет важную роль во внутриклеточном распределении холестерина. При заболевании типа А отмечаются увеличение некоторых органов и тяжелые неврологические расстройства, которые приводят к смерти уже в детском возрасте. Недостаточность кислой липазы вызывает болезнь накопления эфиров холестерина, для которой характерны цирроз печени и атеросклероз, и болезнь Вольмана (инфантильная форма дефицита кислой липазы). Ганглиозидозы (например, болезни Тея—Сакса и Сендхоффа) обусловлены различными дефектами гексаминидаз и их активаторов или β-галактозидазы. Практически все ганглиозидозы приводят к тяжелым расстройствам ЦНС и смерти в раннем детском возрасте. При болезни Рефсума ингибируется распад фитановой кислоты (дефект α-гидроксилазы фитановой кислоты), которая накапливается и включается в миелин с последующим развитием полинейропатии.

Нарушения метаболизма липопротеидов

Помимо липидозов среди нарушений обмена жиров выделяют группу заболеваний, при которых в сыворотке изменяется концентрация липопротеидов и транспорт липидов. В крови липиды транспортируются в составе глобулярных молекулярных комплексов (микроэмульсии), которые называются липопротеидами. Поверхность липопротеидов состоит в основном из амфифильных липидов, в то время как ядро содержит неполярные (гидрофобные) липиды — триглицериды (ТГ) и эфиры холестерина (ЭХС), которые являются транспортной и резервной формой холестерина. В состав липопротеидов входят также белки, которые называются аполипопротеидами (Апо). Липопротеиды различаются по размеру, плотности (плотность определяет название класса липопротеидов), липидному составу, месту синтеза, типам Апо. Аполипопротеиды выступают в роли структурных элементов липопротеидов, лигандов рецепторов липопротеидов в мембранах клеток-мишеней и активаторов ферментов.

Хиломикроны транспортируют липиды из кишечника (через лимфатические сосуды кишечника) к периферическим тканям (скелетные мышцы, жировая ткань), где их АпоСН активирует липопротеидлипазу (ЛПЛ), находящуюся в эндотелиальных клетках. ЛПЛ расщепляет ТГ хиломикронов до СЖК. Остаточные хиломикроны через АпоЕ связываются с рецепторами гепатоцитов (возможно, это белок, подобный рецептору ЛПНП) и путем эндоцитоза поступают в клетку. Таким образом, в клетки печени доставляются ТГ, холестерин и ЭХС. Поступившие в организм липиды, а также вновь синтезированные ТГ и холестерин выходят из печени и транспортируются к периферическим тканям в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). АпоСll ЛПОНП в эндотелии капилляров жировой и мышечной тканей активирует ЛПЛ, что приводит к высвобождению жирных кислот. В результате этого процесса отщепляется АпоСН, а АпоЕ экспонируется на поверхности липопротеидов. Образуются остаточные ЛПОНП или липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП), половина из которых возвращается в печень, связываясь, в основном, через АпоЕ с рецепторами ЛПНП. В печени они «загружаются» вновь синтезированными липидами и превращаются в ЛПОНП, которые покидают печень. Вторая половина ЛППП под действием печеночной липазы превращается в липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), при этом АпоЕ отщепляется, а АпоВ100 экспонируется на поверхности липопротеидов. При этом 2/3 ЛПНП поставляют холестерин и ЭХС в печень, 1/3 — во внепеченочные ткани. Поступление липопротеидов в клетку осуществляется посредством связывания Апо100 с рецепторами ЛПНП. Взаимодействие с рецептором происходит в области покрытых клатрином ямок поверхности клеток. ЛПНП путем эндоцитоза поступают в клетку, а рецепторы ЛПНП снова перемещаются в клеточную мембрану (рециркуляция рецептора). После слияния эндосомы с лизосомой под действием лизосомных ферментов Апо разрушаются, ЭХС гидролизуются, свободный холестерин поступает в цитозоль. Повышение концентрации холестерина в клетке влечет за собой следующее: 1) ингибируется ключевой фермент синтеза холестерина, 2) активируется ацил-КоА-холестеринацилтрансфераза [АХАТ], катализирующая образование ЭХС, в виде которых он депонируется; 3) подавляется синтез рецепторов ЛПНП.

Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) обмениваются определенными Апо с хиломикронами и ЛПОНП, а также забирают избыток холестерина из внепеченочных тканей и крови. АпоП1 ЛПВП активирует фермент плазмы лецитинхолестерин-ацилтрансферазу, который частично эстерифицирует холестерин. ЛПВП транспортируют холестерин и ЭХС в печень и эндокринные железы, синтезирующие стероидные гормоны (яичники, семенники, надпочечники), где имеются рецепторы ЛПВП.

Увеличение уровня липидов в сыворотке может быть обусловлено холестерином, ТГ или обоими компонентами (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия или комбинированная гиперлипидемия). «Гиперлипопротеидемия» — это общий термин для обозначения различных типов нарушения обмена липопротеидов.

У большинства пациентов с гиперхолестеринемией концентрация холестерина в сыворотке превышает 200-220 мг/дл. Гиперхолестеринемия, причина которой остается неизвестной, часто обнаруживается у членов одной семьи (полигенная гиперхолестеринемия). Важную роль играют ожирение и особенности питания. Снижению уровня холестерина ЛПНП способствует диета с высоким содержанием растительных (ненасыщенных) жиров. Животные (насыщенные) жиры повышают синтез холестерина в печени, уменьшают плотность рецепторов ЛПНП, что приводит к увеличению концентрации богатых холестерином ЛПНП в сыворотке (холестерин ЛПВП > 135 мг/мл). Это усиливает связывание ЛПНП со скэвенджер-рецепторами (рецепторы-«мусорщики»), которые опосредуют и оступление холестерина в макрофаги, клетки кожи и стенок сосудов. Гиперхолестеринемия, таким образом, относится к фактору риска атеросклероза и ИБС.

При другом дефекте гена развивается комбинированная гиперлипидемия (гиперлипопротеидемия типа llb), которая характеризуется умеренным ростом уровня ТГ и холестерина в крови. Причина — повышение продукции АпоВ, что вызывает увеличение синтеза ЛПОНП и, следовательно, образования ЛПНП. Семейная (наследственная) дис-β-липопротеидемия предрасполагает к развитию гиперлипопротеидемии типа III, при которой вместо нормального АпоЕЗ экспрессируется вариант АпоА2, который не распознается рецептором АпоЕ. Нарушается захват печенью остаточных хиломикронов и ЛППП, повышается их концентрация в плазме, что обусловливает высокий риск атеросклероза.

Первичная гипертриглицеридемия развивается вследствие повышенного синтеза ТГ в печени или, реже, в результате нарушения метаболизма хиломикронов и ЛПОНП (гиперлипопротеидемия типа I) из-за недостаточности ЛПЛ или АпоСll. У больных отмечается склонность к развитию панкреатита. Кроме того, снижается уровень ЛПВП, поэтому повышается риск атеросклероза (уменьшение выведения холестерина из стенки сосудов?).

Мутации генов могут также приводить к снижению концентрации липопротеидов в плазме (гиполипопротеидемия). Семейная гипо-α-липопротеидемия (болезнь Танжера) развивается вследствие дефекта АпоА и характеризуется уменьшением концентрации ЛПВП, что повышает риск атеросклероза. При абеталипопротеидемии в плазме отсутствуют ЛПНП (гипохолестеринемия). Заболевание обусловлено аномальным синтезом АпоВ, из-за чего хило-микроны не экспортируются из слизистой кишечника, а ЛПОНП — из печени, что вызывает накопление ТГ в обоих органах.