Нейроэндокринная система: функции, строение механизмы регуляции, значение, что это такое?

Гипоталамо-гипофизарно-гонадная система состоит из нейронов гипоталамуса, продуцирующих гонадолиберин, гонадотропных клеток гипофиза, секретирующих ЛГ и ФСГ, и яичников, реагирующих на секрецию гонадотропных гормонов развитием фолликулов, овуляцией и синтезом стероидных и пептидных гормонов, которые, в свою очередь, влияют на гипоталамус и гипофиз.

Строение

Гипоталамус — филогенетически древний отдел ЦНС. Он весит примерно 10 г и находится снизу от вентрального таламуса, сзади от терминальной пластинки, спереди от сосцевидного тела, по бокам от третьего желудочка. Гипоталамус делится на три зоны: латеральную, медиальную и перивентрикулярную, каждая из которых включает три группы ядер: переднюю, среднюю и заднюю. Большинство нейронов, продуцирующих гормоны, находятся в переднем и среднем гипоталамусе. Срединное возвышение — выступ ножки воронки, проходящей от гипоталамуса в переднюю долю гипофиза, — содержит аксоны нейронов, ответственных за контроль гормональной активности аденогипофиза. Воротная система гипофиза служит основным путем сообщения между гипоталамусом и гипофизом.

Гипофиз взрослого человека состоит из передней (аденогипофиз) и задней (нейрогипофиз) долей и соединяется со срединным возвышением посредством ножки воронки и бугорной части. Основные типы клеток аденогипофиза — это соматотропные клетки, секретирующие СТГ, лактотропные клетки, секретирующие пролактин, кортикотропные клетки, секретирующие АКТГ, тиреотропные клетки, секретирующие ТТГ, и гонадотропные клетки, секретирующие ЛГ и ФСГ. Тиреотропные и гонадотропные клетки секретируют также свободную α-субъединицу гликопротеидных гормонов. Помимо тройных гормонов, продуцируемых гипофизом, в нем присутствуют также активины, ингибин и фоллистатин, необходимые для ауто- и паракринной регуляции секреции ФСГ. Нейрогипофиз образован глиальной тканью и окончаниями аксонов и секретирует АДГ и окситоцин. Взаимодействие гипоталамуса с нейрогипофизом нейрональное, в то время как связь между гипоталамусом и аденогипофизом осуществляется посредством сосудистой сети.

Структура гонадолиберина

Гонадолиберин представляет собой дека-пептид, выделенный в начале 1970-х гг. независимо сразу двумя группами исследователей под руководством Шалли и Гиймена. Первичная структура гонадолиберина у лекопитающих — (пиро) Глу¹-Гис²-Трп³-Сер⁴-Тир⁵-Гли⁶-Лей⁷-Арг⁸-Про⁹-Гли¹⁰-NH₂. Период полувыведения (Т_1/2) для гонадолиберина составляет менее 10 мин, но замены аминокислотных остатков могут продлевать Т1/2 до нескольких часов и даже суток, а также изменять биологическую активность молекулы с агонистической на антагонистическую.

В настоящее время известно, что у млекопитающих, в том числе у человека, одновременно экспрессируется несколько молекулярных форм гонадолиберина. Экспрессия гонадолиберина II широко распространена как в головном мозге, так, и за его пределами, и эффекты гормона реализуются через его взаимодействие со специфическим рецептором. Гонадолиберин II — мощный стимулятор секреции ЛГ и ФСГ как in vitro, так и в экспериментах на животных. Есть данные, что гонадолиберин II участвует в регуляции полового поведения у животных, но роль его у человека неизвестна. По данным иммуногистохимических исследований, гонадолиберин III экспрессируется в гипоталамусе животных так же, как и гонадолиберин у человека, и может взаимодействовать с рецептором гонадолиберина. Предполагается, что у некоторых видов животных гонадолиберин III стимулирует преимущественно высвобождение ФСГ, но в человеческом геноме последовательность, соответствующая гонадолиберину III, не обнаружена.

Гены, контролирующие секрецию гонадолиберина

Ген гонадолиберина локализован на 8-й хромосоме (8р21—8р11.2). На сегодняшний день не описано мутаций этого гена, которые приводили бы к дефициту гонадолиберина у человека. Но мутации гена GRP54, участвующего в регуляции секреции гонадолиберина, ассоциируются с вторичным гипогонадизмом и задержкой полового развития, которые устраняются введением гонадорелина. Делеции Х-сцепленных генов, таких как KAL и DAX1 (ген дозозависимой смены пола), могут проявляться вторичным гипогонадизмом в сочетании с аносмией и агенезией почек или надпочечниковой недостаточностью соответственно.

Рецептор гонадолиберина

Рецептор гонадолиберина — белок длиной 327—328 аминокислотных остатков. Он состоит из 7 трансмембранных доменов и имеет внеклеточный N-конец, но не имеет внутриклеточного С-конца. Исследования, разъяснившие механизм передачи сигнала через рецептор гонадолиберина и структуру его гена, проводились на клетках линии αТ3-1, выделенной из гипофизарной опухоли трансгенных мышей. Рецептор гонадолиберина взаимодействует с белками G_q и G₁₁, что ведет к продукции инозитолфосфатов и повышению уровня внутриклеточного кальция и, в итоге, к активации фосфолипазы С и протеинкиназы С. Кроме того, гонадолиберин вызывает высвобождение митоген-активируемой протеинкиназы, что может играть важную роль в регуляции экспрессии гена а-субъединицы гликопротеидных гормонов. Активация изоферментов аденилатциклазы повышает уровень цАМФ и внутриклеточного кальция. Продолжительная стимуляция рецептора приводит к его конформационным изменениям, фосфорилированию, нарушению сопряжения с G-белками, интернализации и уменьшению его синтеза, и в результате действие гонадолиберина ослабевает.

Рецептор гонадолиберина экспрессируется на гонадотропных клетках, на долю которых приходится примерно 10% клеток аденогипофиза. Мутации гена рецептора гонадолиберина могут приводить к изменению структуры рецептора, нарушению его связывания с гонадолиберином или проведения сигнала и в результате — к различным вариантам вторичного гипогонадизма.

Гонадотропные гормоны гипофиза

Гонадотропные гормоны, ХГ и ТТГ, являются димерами нековалентно связанных гликопротеидных субъединиц: аир. Альфа-субъединица у всех этих гормонов одинаковая. Альфа-субъединица состоит из 92 аминокислотных остатков, имеет внутримолекулярные дисульфидные связи и кодируется отдельным геном, расположенным в локусе 6q 12.21. Хотя β-субъединицы и специфичны для каждого гормона, между β-субъединицами ЛГ, ТТГ и ХГ есть определенная гомология. Гены этих субъединиц находятся на различных хромосомах: гены β-субъединиц ЛГ и ХГ — в локусе 19q 12.32, β-субъединицы ФСГ — в локусе 11р13, а β-субъединицы ТТГ — в локусе 1р13.

Рецепторы гонадотропных гормонов относятся к группе рецепторов, сопряженных с G-белками, и имеют крупный внеклеточный гормон-связывающий домен на N-конце. ЛГ и ХГ связываются с одним рецептором — рецептором ЛГ, — в то время как рецепторы для ФСГ и ТТГ различны. Аминокислотная последовательность рецепторов гонадотропных гормонов, кодируемая экзонами 2—9, определяет гормоноспецифичность и сопряжение с G-белками.

ЛГ и ФСГ являются гетерогенными молекулами с различными изоформами, образующимися из-за различий в боковых углеводных цепях. Как гонадолиберин, так и половые стероиды изменяют структуру запасаемых и секретируемых ЛГ и ФСГ. Основные изоформы характерны для женщин с нормальной менструальной функцией, в то время как кислые определяются у женщин в постменопаузе и у мужчин. Хотя основные изоформы обладают большей биологической активностью in vitro, in vivo они менее активны за счет более быстрого выведения из кровотока.

Онтогенез гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы

В развивающемся эмбрионе гонадолиберин обнаруживается в нейронах, происходящих из обонятельных плакод и тянущихся поперек носовой перегородки через концевой нерв в передний мозг. Обнаружено, что клетки обонятельного эпителия плода секретируют гонадолиберин при культивировании в присутствии половых стероидов и пахучих веществ. Начиная с 14-х суток эмбрионального развития клетки, синтезирующие гонадолиберин, мигрируют из обонятельной луковицы вдоль обонятельного тракта в преоптическую область и аркуатное ядро медиобазальной области гипоталамуса. Миграцией руководят разнообразные факторы и сигналы, в том числе NCAM (молекула адгезии нервных клеток). Аксоны этих нейронов проникают затем в гипофиз через срединное возвышение. Связь секретирующих гонадолиберин нейронов с обонятельной системой лучше всего иллюстрируется высокой частотой аносмии у больных с дефицитом гонадолиберина (синдром Кальмана).

Гонадолиберинсекретирующие нейроны обнаруживаются в гипоталамусе плода к 9—10 нед, а в воротной системе — с 16 нед внутриутробного развития, хотя исследование экстрактов головного мозга человеческих эмбрионов показывает, что гонадолиберин может продуцироваться уже с 4—5 нед внутриутробного развития. Гонадотропные гормоны определяются в гипофизе с 10 нед, а в крови — с 12 нед; их уровни достигают пика к середине беременности в ответ на пульсирующий ритм высвобождения гонадолиберина и понижаются в III триместре под влиянием половых стероидов.

Активность гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы плода и новорожденного зависит от пола. Половые различия в секреции гонадотропных гормонов возникают во внутриутробном периоде и сохраняются до 7 лет: во время внутриутробного развития и в первый месяц жизни у девочек уровни ЛГ и ФСГ выше, чем у мальчиков, и раньше достигают максимума. Возможно, причиной этих различий служит то, что половые железы плодов мужского пола раньше обретают способность секретировать стероидные гормоны. Плацентарные гормоны, главным образом ХГ, связываются с рецепторами ЛГ в яичках на ранних сроках внутриутробного развития, стимулируя секрецию андрогенов. Примерно с середины беременности в яичках плода обнаруживаются также пептидные гормоны, например α- и β-субъединицы ингибина. У плода женского пола рецепторы ФСГ не обнаруживаются вплоть до девятого месяца внутриутробного развития; это наблюдение согласуется с отсутствием секреции ингибина яичниками плода и приводит к усиленной секреции ФСГ гипофизом.

У новорожденного гипоталамо-гипо-физарно-гонадная система активируется, поскольку на нее больше не действуют гормоны плаценты и яичников. После рождения у мальчиков уровень ЛГ поднимается, приводя к преходящему подъему уровня тестостерона. К 6 мес уровни гонадотропных гормонов снижаются, в результате чего снижается и тестостерон. У девочек повышение уровня ФСГ после рождения более выражено, чем повышение ЛГ, и сохраняется в течение 1—2 лет. Уровень ингибина В понижается к 12 мес, в то время как ингибин А в это время в крови не определяется.

Первоначальный всплеск активности гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы сменяется периодом покоя, который длится до начала полового созревания. Механизм обратимого подавления импульсной секреции гонадолиберина остается неясным; по-видимому, оно обусловлено снижением секреции гонадолиберина, а не его синтеза. На секрецию гонадолиберина могут также влиять опиоиды, лептин и некоторые медиаторы, например глутамат и N-метил-D-аспартат.

С началом полового созревания происходит реактивация гипофизарно-гонадной системы. Она начинается с увеличения амплитуды ночных выбросов гонадолиберина, которое приводит к росту амплитуды ночных выбросов ЛГ без значительных изменений в их частоте. В ответ на активацию гипоталамо-гипофизарной системы усиливается и секреция стероидных и пептидных гормонов половых желез — сначала ночью, а потом, по мере полового созревания, и в дневное время.

Ритм секреции гонадолиберина

Понимание физиологии секреции гонадолиберина представляло значительную проблему из-за ограниченного доступа к воротной системе гипофиза, а измерения гонадолиберина в крови не отображают секрецию гонадолиберина в полной мере из-за его короткого Т_1/2 (от 2 до 4 мин). Эти препятствия пытались преодолеть различными способами. Существуют многочисленные данные исследований на животных, показывающие, что динамика колебаний уровня гонадолиберина в крови отражает импульсную секрецию гонадолиберина в воротную систему гипофиза. Для изучения физиологии секреции гонадолиберина у человека использовались частые повторные заборы образцов крови с определением в них уровней ЛГ и свободной α-субъединицы гликопротеидных гормонов как в норме, так и при патологических состояниях, а также пробы с различными препаратами, например с антагонистами гонадолиберина. Уровень ЛГ традиционно используется как косвенный маркер импульсной секреции гонадолиберина, хотя показано, что уровень свободной а-субъединицы гликопротеидных гормонов в некоторых случаях более точно отражает секрецию гонадолиберина благодаря более быстрой элиминации из кровотока. Лучше понять физиологию секреции гонадолиберина помогли опыты применения гонадорелина при вторичном гипогонадизме и пробы с антагонистами гонадолиберина, обеспечивающие полуколичественную оценку эндогенной секреции гонадолиберина.

У здоровых молодых мужчин уровень ЛГ повышается примерно каждые 120 мин; ночью частота выбросов несколько выше, чем днем. В одном из исследований уровень ЛГ на протяжении одного цикла секреции менялся от 4,7 до 18,4 МЕ/мл. В раннюю фолликулярную фазу частота выбросов ЛГ возрастает с одного выброса в 4 ч до одного выброса каждые 1,5 ч. В середине фолликулярной фазы частота выбросов ЛГ доходит до одного в час и поддерживается в течение овуляторного подъема ЛГ. После овуляции и сопутствующего ей подъема ЛГ частота его выбросов замедляется до одного в 1,5 ч, а затем, под действием повышающегося уровня прогестерона, — до одного выброса в 4 ч. Хотя секреция большинства стероидных гормонов яичников не имеет импульсного характера, в середине и конце лютей-новой фазы концентрации как эстрогенов, так и прогестерона могут колебаться от 2,3 до 40,1 нг/мл в зависимости от импульсной секреции ЛГ.

Регуляция секреции гонадолиберина

В настоящее время получены доказательства того, что нейроны, секретирующие гонадолиберин, функционируют в импульсном режиме, и известны различные факторы, влияющие на регуляцию импульсной секреции гонадолиберина. Высвобождение гонадолиберина стимулируется такими медиаторами, как норадре-налин, глутамат и N0 (окись азота), активирующими гуанилатциклазу. Повышенная продукция цГМФ вызывает повышение внутриклеточной концентрации кальция и увеличивает активность про-стагландина Е2. Эти изменения запускают высвобождение цАМФ и активацию протеинкиназы А, что ведет к экзоцитозу секреторных гранул с гонадолиберином. Не исключено, что в угнетении секреции гонадолиберина под действием яичниковых стероидов участвуют эндогенные опиоиды; очевидно, они делают это посредством непрямых механизмов, возможно, через стимуляцию ГАМКергической и холинергической активности. Дофамин также может стимулировать высвобождение гонадолиберина в гипоталамусе. Нейропептид Y стимулирует секрецию гонадолиберина, и его уровни изменяются под воздействием половых гормонов. ГАМК подавляет высвобождение гонадолиберина за счет ингибирования клеточных процессов, запускаемых оксидом азота.

Лептин — пептид длиной в 167 аминокислотных остатков, продукт гена LEP, расположенного на 6-й хромосоме и экспрессируемого преимущественно в жировой ткани. У мышей линии ob/ob с ожирением, бесплодием, гиперинсулинемией и нарушением функции щитовидной железы, восстановление фертильности не достигается диетой, но возможно при применении лептина, что предполагает его роль в функционировании репродуктивной системы. Лептин стимулирует высвобождение ЛГ и ФСГ, его рецепторы обнаружены на гонадотропных клетках гипофиза и в гипоталамусе. Лептин повышает амплитуду пульсирующей секреции гонадолиберина у самок крыс, или прямо, или опосредованно, через пептид, регулируемый кокаином и амфетамином (CART). Еще один возможный механизм действия лептина — подавление секреции нейропептида Y, повышающего высвобождение N0 под действием норадреналина и в результате активирующего высвобождение гонадолиберина. Кроме того, лептин ускоряет наступление полового созревания, однако единого мнения о роли лептина в половом созревании и функциях репродуктивной системы нет, и для разъяснения этой роли требуются дальнейшие исследования.

Действие гонадолиберина на секрецию гонадотропных гормонов

Гонадолиберин взаимодействует с рецептором на гонадотропных клетках аденогипофиза, что ведет к активации гетеродимерных ГТФ-связывающих белков вакнЦИлоелков (G-белков), синтезу инозитолфосфатов, притоку кальция в клетку, активации протеинкиназы С и синтезу цАМФ и активации митоген-активируемых протеин-киназ. Это начало каскада событий, ведущих к синтезу и, в конце концов, к секреции ЛГ и ФСГ. Для исследования синтеза и секреции гонадотропных гормонов использовались клеточные линии, транс-фицированные человеческими генами свободной а-субъединицы гликопроте-идных гормонов и (3-субъединиц ЛГ и ФСГ. Гонадолиберин не только стимулирует рецепторы, но и увеличивает их количество. Последнее происходит на посттрансляционном уровне — посредством повышения эффективности трансляции мРНК.

ЛГ секретируется только под влиянием определенных стимулов, в то время как большая часть ФСГ высвобождается независимо от стимулирующих воздействий. Это вполне объясняет более выраженное соответствие между секрецией и биосинтезом ФСГ и меньшее (по сравнению с ЛГ) усиление секреции ФСГ при воздействии стимулирующих факторов.

Импульсная природа секреции гонадолиберина чрезвычайно важна для нормальной секреции гонадотропных гормонов. Различная частота и амплитуда гонадолибериновых выбросов воздействует на число рецепторов к гонадолиберину на гонадотропных клетках, влияя таким образом на интенсивность стимуляции промоторов генов, кодирующих субъединицы гонадотропных гормонов. Кроме того, различные частоты выбросов гонадолиберина по-разному влияют на синтез и секрецию ЛГ и ФСГ. При низкой частоте гонадолибериновых импульсов (каждые 2 ч) концентрация гонадолибериновых рецепторов на поверхности гонадотропных клеток низкая, и происходит стимуляция сигнального пути, ведущего к экспрессии свободной α-субъединицы гликопротеидных гормонов и β-субъединиц ЛГ и ФСГ, а при высокой частоте гонадолибериновых импульсов (каждые 30 мин) концентрация рецепторов гонадолиберина повышается и активируется другой сигнальный путь, стимулирующий экспрессию свободной α-субъединицы гликопротеидных гормонов и β-субъедницы ЛГ, но угнетающий экспрессию β-субъединицы ФСГ.

При постоянной стимуляции гонадотропных клеток гонадолиберином или его высокой концентрации действие этого гормона ослабевает. Эта особенность позволила применять аналоги гонадолиберина в терапевтических целях для подавления синтеза половых стероидов при преждевременном половом созревании, эндометриозе, раке предстательной и молочной желез. Механизм снижения чувствительности гонадотропных клеток к гонадолиберину до конца не понятен; в его основе могут лежать изменения как на рецепторном, так и на пострецепторном уровне. Исследования, проведенные на линии клеток гипофиза αТ3-1, позволяют -предположить, что, в отличие от других рецепторов, связанных с G-белками, снижение чувствительности рецепторов гонадолиберина является в первую очередь пост-рецепторным феноменом.

Исследования на крысах и овцах натолкнули ученых на мысль о существовании отдельного либерина, преимущественно контролирующего секрецию ФСГ. У крыс его роль, по-видимому, играет гонадолиберин III, избирательно стимулирующий секрецию ФСГ; в исследованиях на изолированных аденогипофизах крыс показано, что биотинилированный гонадолиберин III в низких концентрациях (10^-9 моль/л) связывается с 80% ФСГ-синтезирующих гонадотропных клеток и с 50% ЛГ-синтезирующих гонадотропных клеток. В человеческом геноме был обнаружен также второй тип рецепторов к гонадолиберину. Он представляет собой трансмембранный рецептор, сопряженный с G-белком, имеет (в отличие от рецептора гонадолиберина I типа) С-концевой цитоплазматический хвост и сходен с гонадолибериновым рецептором типа II амфибий и рыб.

Механизмы обратной связи

Стероидные гормоны

Рецепторы эстрогенов, прогестерона и тестостерона относятся к семейству ядерных рецепторов, которые влияют на транскрипцию генов, взаимодействуя с регуляторными последовательностями ДНК. У некоторых видов животных внутриклеточные рецепторы эстрогенов, андрогенов и прогестерона были обнаружены в клетках головного мозга. В неактивном состоянии рецепторы половых гормонов связаны с молекулами корепрессоров. Связывание с половыми гормонами вызывает конформационные изменения в рецепторе и ведет к взаимодействию с молекулами коактиваторов, активирующими транскрипцию генов, содержащих специфические энхансерные последовательности ДНК, способные связываться с рецепторами.

Эстрогеновые α- и β-рецепторы обладают одинаковой аффинностью к эстрогенам, но различаются строением концевых доменов, транскрипционной активностью и тканевым распределением. Установить локализацию эстрогеновых рецепторов нелегко, и у разных видов она не одинакова. Эстрогеновые α-рецепторы экспрессируются в молочных железах, матке, яичках, гипофизе, печени, почках, сердце, скелетных мышцах, в то время как β-рецепторы обнаруживаются преимущественно в предстательной железе и яичниках, хотя встречаются и в гипофизе, и головном мозге. Существуют различия в экспрессии эстрогеновых рецепторов даже в пределах органа. К примеру, в яичниках эстрогеновые β-рецепторы локализуются в гранулезных клетках, а а-рецепторы — в текоцитах. В гипофизе концентрация эстрогеновых а-рецепторов значительно выше, чем β-рецепторов. Это наблюдение согласуется с данными, полученными в исследованиях на грызунах с нокаутированными генами. В этих работах была показана более важная роль эстрогенового α-рецептора в регуляции транскрипции генов субъединиц гонадотропных гормонов по механизму отрицательной обратной связи. Угнетающее действие эстрогенов на секрецию гонадотропных гормонов осуществляется путем изменения химических и нейронных сигналов, приводящего к гиперполяризации гонадолибериновых нейронов и высвобождению ГАМ К, а стимулирующее действие у низших животных — путем высвобождения стимулирующих медиаторов и подавления ГАМКергической активности.

Существуют многочисленные данные об угнетающем действии эстрадиола на секрецию гонадотропных гормонов у женщин. Выявлена повышенная экспрессия мРНК гонадолиберина у молодых женщин после овариэктомии и у женщин в постменопаузе. Основной точкой приложения угнетающего действия эстрогенов у женщин служит гипоталамус. В некоторых исследованиях было выявлено снижение частоты выбросов гонадолиберина под влиянием эстрогенов, в то время как в других исследованиях при введении эстрогенов частота выбросов не изменялась. Тем не менее общее количество секретируемого гонадолиберина под влиянием эстрогенов снижается, возможно, за счет ингибирующего действия эстрогенов на амплитуду выбросов гонадолиберина. Кроме того, введение эстрадиола снижает число рецепторов гонадолиберина. Степень снижения напрямую зависит от дозы эстрадиола и времени после введения: оно отмечается спустя 24 ч и достигает максимума через 4—5 сут.

Прогестерон уменьшает частоту выбросов гонадолиберина в лютеиновую фазу, а при назначении в постменопаузе совместно с эстрадиолом заметно снижает средние уровни ЛГ и ФСГ. Это говорит о том, что основной мишенью угнетающего действия прогестерона на гипоталамо-гипофизарную систему, как и в случае с эстрадиолом, служит гипоталамус. Активин α снижает концентрацию гонадолибериновых рецепторов (степень снижения зависит от его концентрации и времени воздействия) в течение 24 ч после введения и влияет на чувствительность тканей к гонадолиберину за счет изменения экспрессии гонадолибериновых рецепторов. Влияние активинаα на ген рецептора гонадолиберина ингибируется фоллистатином.

Эстрогены оказывают на гипоталамо-гипофизарную систему не только угнетающее, но и стимулирующее действие, которое играет роль в преовуляторном повышении уровня ЛГ У животных для преовуляторного подъема уровней гонадотропных гормонов необходим выброс гонадолиберина. Однако, хотя и очевидно, что импульсная стимуляция гипофиза гонадолиберином чрезвычайно важна, все же нет данных о том, что повышение концентрации гонадолиберина необходимо для преовуляторного подъема уровней гонадотропных гормонов у женщин. У здоровых женщин в начале овуляторного подъема ЛГ частота выбросов гонадолиберина не повышена, а общее количество секретируемого гонадолиберина снижается. Это указывает на первостепенную важность изменений, происходящих в гипофизе в ответ на повышение концентрации эстрогенов (повышение числа гонадолибериновых рецепторов и пострецепторное усиление гонадолиберинового сигнала) для достаточного подъема уровня ЛГ в середине менструального цикла.

У крыс, овец и у человека прогестерон и рецепторы прогестерона могут играть роль в повышении секреции гонадотропных гормонов и, возможно, опосредуют уменьшение содержания эстрогеновых рецепторов в аденогипофизе, противодействуя таким образом угнетающему действию эстрадиола на гонадотропные клетки. Необходимость сочетанного влияния эстрогенов и прогестерона для преовуляторного повышения уровня ЛГ заставляет предположить, что эстрадиол, воздействуя на эстрогеновые β-рецепторы, вызывает повышение количества рецепторов к прогестерону в гипоталамусе и аденогипофизе.

У мужчин тестостерон и эстрадиол также оказывают угнетающее действие на секрецию гонадотропных гормонов, что показано как в исследованиях на животных, так и у человека. Для того чтобы разграничить эффекты эстрогенов и тестостерона на гипофиз и гипоталамус, были проведены исследования на больных вторичным гипогонадизмом и на здоровых добровольцах, получавших ингибиторы ароматазы. У участников исследования было обнаружено значительное увеличение секреции гонадотропных гормонов и амплитуды выбросов ЛГ. Это подтверждает, что гипофиз обладает повышенной чувствительностью к гонадолиберину и служит мишенью для угнетающего действия эстрогенов. У здоровых людей применение эстрадиола приводит к более выраженному подавлению секреции гонадотропных гормонов и повышению частоты выбросов ЛГ, чем у больных с дефицитом гонадолиберина. Это указывает на то, что эстрогены воздействуют не только на гипофиз, но и на гипоталамус. Снижение уровней эстрогенов под действием ингибиторов ароматазы приводит к повышению частоты выбросов ЛГ, несмотря на повышение уровня тестостерона. Это говорит о том, что эстрогены оказывают на гонадотропные клетки более выраженное угнетающее действие, чем тестостерон. Угнетающее действие тестостерона на секрецию ЛГ осуществляется непосредственно через рецепторы андрогенов и косвенно — через его ароматизацию с образованием эстрадиола, а угнетение секреции ФСГ под действием тестостерона, по-видимому, в значительной мере опосредовано эстрадиолом, взаимодействующим с эстрогеновыми α- и β-рецепторами.

У мужчин после кастрации значительно повышаются уровни β-субъединиц ФСГ, ЛГ и свободной а-субъединицы гликопротеидных гормонов. Однако при введении тестостерона уровни β-субъединицы ЛГ и свободной α-субъединицы гликопротеидных гормонов понижаются значительно сильнее, чем уровень β-субъединицы ФСГ. Сходные эффекты наблюдаются и у женщин, у которых овариэктомия сопровождается заметным повышением уровней ФСГ и ЛГ. В целом эти данные указывают на существование в неироэндокринной системе иных механизмов отрицательной обратной связи, помимо осуществляемых стероидными гормонами.

Пептидные гормоны

Ингибин представляет собой димерный белок, образованный гликозилированной α-субъединицей, соединенной дисульфидными связями с субъединицами βА или βВ. В зависимости от того, с какой β-субъединицей (А или В) соединяется α-субъединица, образуется или ингибин А, или ингибин В. Ингибин избирательно подавляет экспрессию β-субъединицы ФСГ, но не влияет на экспрессию β-субъединицы ЛГ или α-субъединицы гликопротеидных гормонов. В яичках ингибин синтезируется клетками Сертоли, а в яичниках — гранулезными клетками и в меньшей степени текоцитами. Ингибин В является основным типом ингибина у мужчин, и по его уровню судят о функции клеток Сертоли. Его синтез стимулируется ФСГ, а он, в свою очередь, подавляет синтез ФСГ по механизму отрицательной обратной связи. У женщин ингибин А синтезируется зрелым фолликулом и желтым телом. Этот гормон может участвовать в подавлении синтеза ФСГ в лютеиновой фазе, и снижение его уровня в конце лютеиновой фазы сопровождается подъемом ФСГ. Однако секреция ингибина А происходит одновременно с секрецией эстрадиола, который также угнетает синтез ФСГ, и вследствие этого относительные роли эстрадиола и ингибина А в контроле секреции ФСГ во время перехода лютеиновой фазы в фолликулярную пока до конца не изучены. Введение ФСГ в раннюю фолликулярную фазу приводит к увеличению числа гранулезных клеток и повышению уровня ингибина В, синтезируемого ими. Чем больше в яичниках гранулезных клеток, тем выше уровень ингибина В; по-видимому, его секреция происходит независимо от внешних стимулов. Снижение синтеза ингибина В перед менопаузой приводит к росту уровня ФСГ, который начинается еще до того, как начнет снижаться синтез эстрадиола. Ингибин В может также играть роль в снижении уровня ФСГ, необходимом для нормального менструального цикла с развитием одного доминантного фолликула.

Активин представляет собой димер, состоящий из двух субъединиц, образующих активин А (β_АβА), активин В (β_Вβв) и активин АВ (β_АβB). Все они избирательно стимулируют гонадолиберин-независимую секрецию ФСГ. Фоллистатин — белок, синтезируемый в половых железах, связывающий и инактивирующий активин и за счет этого угнетающий биосинтез и секрецию ФСГ.

Обратные связи в течение менструального цикла

С точки зрения клинической оценки гормональных характеристик менструального цикла важно понимать, что о физиологических и патофизиологических особенностях эндокринной части репродуктивной системы позволяют судить не столько абсолютные уровни тех или иных стероидов и пептидов, сколько соотношения гормонов, меняющиеся в различные фазы и дни менструального цикла.

Нормальное функционирование репродуктивной системы требует взаимодействия гипоталамуса, гипофиза и половых желез. Дальнейшее изучение этих взаимодействий приведет к более глубокому пониманию как физиологии репродуктивной системы, так и патогенеза расстройств, ведущих к нарушениям репродуктивной функции.

Основные положения

1. Секреция гонадолиберина определяет репродуктивную функцию; на протяжении жизни в ней происходят характерные изменения.
2. У женщин детородного возраста выбросы гонадолиберина в ранней фолликулярной фазе происходят каждые 90 мин, а в середине фолликулярной фазы они учащаются до одного выброса в 60 мин. Такая частота поддерживается до овуляторного пика ЛГ и понижается в лютеиновую фазу. Импульсная секреция гонадолиберина контролирует секрецию гонадотропных гормонов, созрезание фолликулов и секрецию стероидных половых гормонов; секреция гонадолиберина и его влияние на секрецию гонадотропных гормонов контролируются стероидными и пептидными гормонами половых желез.
3. У мужчин выброс гонадолиберина происходит каждые 2 ч.
4. Секреция ЛГ влияет на функцию теко-цитов у женщин и клеток Лейдига у мужчин. Секреция ФСГ стимулирует рост и созревание фолликулов у женщин и сперматогенез у мужчин.
5. Нейроэндокринная регуляция репродуктивной системы осуществляется по механизмам положительной и отрицательной обратной связи — на гипоталамус и гипофиз действуют различные факторы, в том числе половые стероиды, ингибин, лептин, эндогенные опиоиды и другие гормоны и медиаторы.