Гибель клеток путем апоптоза

Апоптоз в противоположность некрозу — программированная гибель отдельных клеток и, подобно делению клеток, тонко отрегулированный физиологический механизм. Апоптоз служит для приспособления тканей к меняющимся потребностям, удаления излишних клеток в процессе эмбрионального развития и уничтожения патологических клеток, таких как опухолевые, пораженные вирусами либо иммунокомпетентные клетки, реагирующие против собственных антигенов организма.

Апоптоз опосредуется сигнальным каскадом: стимуляция определенных рецепторов, чрезмерная активация Са²⁺-каналов, оксидативный стресс либо повреждение клеток другими механизмами, приводящими к активации протеолитических каспаз и сфингомиелиназы, которая высвобождает церамиды из сфингомиелина. Внедрение белков Вак или Вах в митохондриальную мембрану приводит к деполяризации митохондрии и высвобождению цитохрома С. Таким же свойством обладают аналогичные белки Bcl-2 и Bcl-xL. Действие Bcl-xL, в свою очередь, аннулируется родственным белком Bad. После связывания с белком APAF1 цитохром С, выделившийся из митохондрий, активирует каспазу 9. В конечном итоге данный каскад приводит к активации каспазы 3, которая активирует эндонуклеазу, вызывающую фрагментацию ДНК. При этом активируется протеаза калпаин, которая разрушает цитоскелет. Клетка теряет электролиты и органические осмолиты, белки разрушаются, в конце концов клетка сморщивается и распадается на мелкие частицы. Перенос отрицательно заряженных фосфолипидов с одной стороны мембраны на другую обусловливает появление фосфатидилсерина на поверхности клетки, что способствует связыванию и последующему поглощению частиц клеток макрофагами. В результате клетка исчезает, не выделяя внутриклеточные макромолекулы и не вызывая воспаления. PKB/Akt ингибирует апоптоз посредством инактивации фосфорилированием Bad, каспазы 9 и проапоптотических факторов транскрипции семейства Forkhead.

Апоптоз инициируется, например, TNF-α, глюкокортикоидами, цитотоксическими препаратами, посредством активации рецептора CD95 (Fas/Аро1) или элиминации факторов роста. Повреждение ДМК стимулирует апоптоз через белок p53. Например, при ишемии поврежденные клетки иногда экспрессируют рецептор CD95 и таким образом входят в апоптоз. В этом случае клетки «предвидят» свою гибель путем некроза и избегают ее, предотвращая выброс внутриклеточных макромолекул и сопутствующее воспаление.

Патологически повышенный масштаб апоптоза может вызываться ишемией, токсинами, интенсивным осмотическим сморщиванием клетки, радиацией или воспалением (вследствие инфекционных либо аутоиммунных заболеваний). Апоптоз может приводить к неадекватной гибели функционально незаменимых клеток, что приводит к недостаточности органа. Этот вид апоптоза имеет место, например, при отторжении трансплантата, нейрональной дегенерации (как при болезнях Паркинсона и Альцгеймера, боковом амиотрофическом склерозе, квадроплегии, множественном склерозе), токсической, ишемической и/или воспалительной гибели печеночных клеток (печеночная недостаточность) или В-клеток островков поджелудочной железы (сахарный диабет 1-го типа), эритропоэтических клеток (апластическая анемия), лимфоцитов (иммунодефицит, например, при ВИЧ-инфекции).

Патологически сниженный уровень апоптоза приводит к накоплению избытка поврежденных клеток. Причинами этого могут служить расстройства эндокринной или паракринной регуляции, генетические дефекты и вирусные инфекции (вызванные, например, вирусом Эпштейна—Барр). Отсутствие апоптоза клеток, пораженных вирусами, может привести к персистированию инфекций. Клетки, избежавшие апоптоза, могут трансформироваться в опухолевые. Недостаточный апоптоз иммунокомпетентных клеток, направленных против собственных клеток организма, становится причиной аутоагрессивных иммунных заболеваний. Кроме того, избыток клеток может вызывать функциональные нарушения (например, при отсутствии апоптоза клеток желтого тела наблюдается непрерывное образование прогестерона). Недостаточный уровень апоптоза может также приводить к аномальному развитию эмбриона (например, синдактилии).