Врожденные пороки развития печени и желчных протоков у новорожденных детей

На 25-й день внутриутробного развития появляется энтодермальный зачаток печени, имеющий вид выпячивания вентральной стенки первичной кишки. В области верхушки образовавшегося дивертикула происходит пролиферация эпителиальных клеток и их взаимодействие с мезенхимой и синусоидными капиллярами - разветвлениями желчно-брыжеечных вен. Формирование внутрипеченочных желчных ходов происходит в результате трансформации клеток печени на 2-м месяце эмбрионального развития. Из каудальной части закладки образуются внепеченочные протоки и желчный пузырь. На 4-5-й неделе развития начинается пролиферация эпителия желчных протоков, приводящая к их физиологическому сужению или обтурации; реканализация просвета происходит к 7-й неделе. В период между 6-й и 7-й неделями печень является органом гемопоэза у эмбриона. Эритропоэз в печени доминирует с 12-й недели до начала 3-го триместра, затем он уменьшается и в течение 3-го триместра доминирует костномозговое крозетворение. Однако эритропоэз в печени продолжается и в неонатальный период и может сохраниться в первые несколько недель жизни. У новорожденных левая доля печени имеет больший удельный вес по сравнению со взрослыми. Кроме того, при рождении в правой доле печени больше, чем в левой, выражен гемопоэз. Гепатоциты содержат большее количество гликогена, липидов и железа. Гистологические особенности гепатоцитов у детей раннего возраста включают ядерный гликоген и скудное количество липофусцина. У недоношенных новорожденных плохо определяется дольковая структура печени, при этом печеночные балки имеют толщину более чем из одной клетки (обычно из двух или трех клеток).

Агенезия (аплазия) печени. Крайне редкий ВПР, описан только у аморфусов. Известны аплазия, гипоплазия одной из долей печени. Диагностический критерий аплазии левой доли печени - отсутствие печеночной ткани слева от ямки желчного пузыря. Данное состояние, как правило, является бессимптомным. Отсутствие правой доли печени может также клинически не проявиться либо наблюдаться у пациентов с симптомами заболеваний гепатобилиарной системы. Выраженная гипоплазия или отсутствие правой доли печени, сочетающиеся с аномальным расположением желчного пузыря, могут вызвать компрессию пузырного протока с последующим формированием камней в пузыре и в общем желчном протоке.

Полное удвоение печени. Встречается казуистически редко при возникновении дополнительной закладки на вентральной поверхности будущей двенадцатиперстной кишки.

Нарушение лобуляции печени (неправильное разделение на доли). Встречается достаточно часто и характеризуется образованием дополнительных долей или многодольчатым строением органа. Описаны случаи разрыва дополнительных долей печени в родах с развитием смертельного кровотечения.

Изменения печени при диафрагмальных и других грыжах. Дефекты в диафрагме чаще бывают слева, и часть печени выступает в левую плевральную полость. Выступающая часть печени может быть темноватой с углублением и часто определяется участок сжатия краем диафрагмы. Правая доля печени может выступать в правую плевральную полость в сочетании с эвентрацией правой половины диафрагмы. Печень также может проникать в просвет омфалоцеле с частым нарушением ее сосудистых и желчных путей. Редко встречающееся грыжевое выпячивание печени в полость Перикарда может привести у новорожденных к массивному перикардиальному кровоизлиянию.

Кисты печени. Могут встречаться у новорожденных, чаще в 4 раза чаще у девочек, чем у мальчиков. Они обычно являются солитарными и унилокулярными, мультилокулярные бывают редко. Чаще кисты обнаруживаются в правой доле печени, 1меют круглую форму, инкапсулированы, иногда располагаются на ножке. В просвете кист обычно содержится прозрачная вязкая жидкость, которая может содержать примесь желчи, кровь или гемосидерин вследствие недавнего или старого кровоизлияния в просвет. Киста может сообщаться с печеночным протоком. Микроскопически: стенка кисты состоит из волокнистой ткани, выстланной обычно одним слоем кубоидального или призматического эпителия, который может быть очагово уплощен. В эпителии может содержатся слизь. Изредка киста может быть выстлана многослойным плоским эпителием. Некоторые врожденные кисты могут быть примерами кишечных или желчных удвоений.

Как правило, кисты печени протекают бессимптомно. Иногда возможен перекрут, кровоизлияние в просвет или разрывы кист с развитием перитонита. Редким осложнением может явиться интермитирующая желтуха.

Гепатобилиарная фиброполикистозная болезнь. Кистозные изменения печени встречаются при многочисленных состояниях (синдромы Меккеля, хондродисплазии, коротких ребер полидактилии, трисомии 9 и 13, цереброгепато ренальный синдром Цельвегера, почечно-печено-панкреатической дисплазии Ивемарка, ювенильного нефронофтиза, Бардет - Бидля, взрослой поликистозной болезни). Однако чаще всего они сочетаются с кистозными изменениями почек при таких наследственных синдромах, как аутосомно-рецессивный поликистоз почек инфантильного типа, наследственная почечная дисплазия и наследственный тубулоинтерстициальный нефрит. У таких пациентов при рождении или в раннем младенческом возрасте определяются гепатомегалия и увеличенные почки. Макроскопически: печень увеличена, плотная, поверхность ее гладкая. На разрезе ткань имеет мраморный вид или вид географической карты. Микроскопически: границы долек четкие, портальные поля расширены, фиброзированы. Количество желчных протоков значительно увеличено, разрастание их причудливое, просвет может быть пустым либо заполненным желчью. Желчные протоки особенно заметны в периферических отделах портальных трактов и могут проникать в перипортальные части печеночных долек. Эпителий протоков кубический или цилиндрический, не имеет дегенеративных изменений или митозов, в отличие от увеличенного количества желчных протоков, обусловленного внепеченочной обструкцией. Гепатоциты имеют обычный вид, воспаление не характерно, иногда отмечается холестаз.

Аномалии желчных ходов. Встречаются у 1 из 10 000 новорожденных. По локализации разделяются на вне- и внутри-печеночные. Проявляются агенезией, атрезией либо стенозом, а также расширениями протоков.

Атрезия внепеченочных желчных ходов - состояние, характеризующееся полной (тотальной) или сегментарной облитерацией внепеченочной желчной протоковой системы. Причина и патогенез неясны. Патология не всегда представляет собой ВПР, а может быть следствием поствоспалительной рубцовой облитерации внепеченочного желчного дерева. Обсуждается роль вируса краснухи, цитомегаловируса, реовируса III типа. Частота патологии варьирует от 1 случая на 10 000 до 1 случая на 14 000 живорождений. Девочки поражаются несколько чаще. Ассоциированные с атрезией внепеченочных желчных путей аномалии включают полисплению, пороки сердечнососудистой системы и ЖКТ.

Для осмотра состояния желчных ходов на секции необходимо оттянуть двенадцатиперстную кишку вперед и несколько налево. У плодов и новорожденных определение просвета общего желчного протока может быть затруднено, поэтому необходимо вскрыть двенадцатиперстную кишку и проверить наличие выделения желчи через фатеров сосок. Желчный пузырь, как правило, гипоплазирован, в его просвете определяется прозрачное слизеподобное содержимое, которое не окрашено желчью. Гистологически определяются дегенеративные изменения эпителиальной выстилки пузыря, возможна полная облитерация просвета соединительной тканью, отмечается различная степень фиброза стенки.

Клинически атрезия внепеченочных желчных путей обычно проявляется в первые несколько недель жизни персистирующей желтухой и ахоличным стулом, хотя в некоторых случаях в раннем неонатальном периоде стул может быть окрашен желчью.

Оперативная холангиография и открытая биопсия печени являются наиболее надежными методами для установления диагноза атрезии внепеченочных желчных путей. В материале биопсии, выполненной в первые недели жизни, наиболее отличительные изменения обнаруживаются в портальных областях. Они расширены из-за фиброза, который отмечается во всех имеющихся в образце портальных трактах, хотя его степень может несколько варьировать. Если биопсия выполняется очень рано, то портальный фиброз может быть минимальным или отсутствовать. С увеличением возраста, как правило, фиброз нарастает. Количество междольковых желчных протоков увеличено, они с нечетким контуром, формируют извилистый паттерн. Эпителий, выстилающий протоки, обычно имеет дегенеративные изменения. Реактивный фиброз может наблюдаться в перидуктальной строме. Часто обнаруживается пролиферация дуктул. Может отмечаться инфильтрация портальных трактов лимфоцитами и гистиоцитами, но это бывает редко. Изменения гепатоцитов схожи с таковыми при неонатальном гепатите. Холестаз обычно более выражен в центре печеночных долек внутри гепатоцитов, желчных канальцев и по-разному отмечается в желчных протоках. Может наблюдаться псевдоацинарная трансформация гепатоцитов вместе с холестазом. В большинстве случаев выявляется гигантоклеточная трансформация гепатоцитов, которая характеризуется увеличением клеток в размерах, обильной цитоплазмой и наличием нескольких ядер. Гигантоклеточной трансформации могут подвергаться несколько либо большинство гепатоцитов. Иногда выявляются ацидофильные тельца. Наблюдается экстрамедуллярный эритропоэз. Жировая дистрофия не характерна. Таким образом, в биопсии печени портальный фиброз и пролиферация желчных протоков являются отличительными признаками атрезии внепеченочных желчных ходов. Однако подобная морфологическая картина наблюдается при дефиците α₁-антитрипсина, при полном парентеральном питании, с которым следует проводить дифференциальный диагноз.

Внепеченочное желчное дерево в области ворот печени представлено одним или группой протоков. Дистальнее протоки имеют вид нитевидных тяжей или шнуроподобной пленчатой ткани. Иногда облитерация может быть сегментарной с сохранением проходимости проксимального и дистального участков в зоне полной облитерации. При стенозировании протоки имеют вид тонкостенных узких ходов, которые конусовидно расширены в области ворот печени. Гистологически в случаях атрезии отмечается полная облитерация просвета соединительной тканью и не удается обнаружить следов эпителиальной выстилки и мышечных волокон. Иногда сохраняются фокусы эпителиальной выстилки, представленной кубоидальными клетками, в которых отмечаются дегенеративные или некротические изменения, а также изъязвления и воспаление. В просвете могут обнаруживаться макрофаги, содержащие желчь. В стенке также наблюдается пролиферация фибробластов и воспалительная инфильтрация. Последняя обычно бывает только в протоках с микроскопически определяемым просветом и не наблюдается в тотально облитерированных протоках.

Прогноз болезни зависит от степени выраженности изменений. В 5-15% случаев возможна коррекция нарушений при наличии очаговой сохранности желчных протоков. Выполняется операция портоэнтеростомии или ее модификация. Долгосрочный прогноз зависит от частоты и серьезности послеоперационного холангита и степени прогрессирования фиброза после установления дренажа желчи.

Если хирургическая коррекция невозможна или неудачна, смерть наступает в возрасте 1—2 лет от прогрессирующего микроузлового или билиарного цирроза печени. На вскрытии печень очень плотная, темно-зеленого цвета с мелкими узлами-регенератами. Озера желчи и кисты редки. Микроскопически: ложные дольки окружены фиброзными септами, в которых имеются желчные протоки, содержащие в просвете желчь. Число внутрипеченочных протоков может быть заметно уменьшено с персистирующей обструкцией, для которой был применен термин «исчезающие желчные протоки».

Атрезии, стенозы и гипоплазии внутрипеченочных желчных ходов клинически проявляются желтухой, которая у половины детей возникает на 3-6-й день жизни, но может обнаруживаться и значительно позже (на 2-м месяце жизни). Кал ахоличен; при полной атрезии желчных ходов может быть зеленоватым вследствие выделения желчных пигментов кишечником. Макроскопически: печень резко уплотнена, темно-зеленого цвета. Гистологически: отсутствие или крайне малое количество междольковых желчных протоков, расположенных внутри немногочисленных портальных пространств, без выраженного фиброза, со скудной воспалительной инфильтрацией, в просвете желчных капилляров определяются желчные тромбы. При этом следует оценить примерно 20 портальных трактов, хотя некоторые авторы считают достаточным наличие в материале биопсии 6 портальных областей. Если в нормальной печени определяется от 0,8 до 1,8 желчных протоков на портальную область, то при недостатке желчных протоков имеется только один проток, найденный в каждых 2-4 портальных трактах или на каждую портальную область приходится от 0 до 0,4 междольковых желчных протоков.

Неонатальные случаи недостатка внутрипеченочных желчных протоков могут быть обусловлены метаболическими нарушениями или являются идиопатическими с доброкачественным или прогрессирующим течением, могут быть семейными или спорадическими.

Чаще всего недостаточное количество междольковых внутрипеченочных желчных протоков у новорожденных является проявлением синдрома Алажиля (артериопеченочной дисплазии). Частота синдрома составляет 1 случай на 100 000 живорождений. Тип наследования, вероятно, аутосомно-доминантный. Болезнь обычно манифестирует после 3 месяцев проявлениями желтухи и другими признаками холестаза. К другим характерным признакам синдрома Алажиля относятся кожные изменения в виде зуда и ксантом (которые появляются позже), сердечно-сосудистые аномалии (прежде всего с вовлечением легочных артерий), аномалии позвоночника (позвоночник бабочки), заметные линии Schwalbe в глазах (задний эмбриотоксон). Также характерны черепно-лицевые особенности, которые включают широкий выступающий лоб с относительно глубоко посаженными глазами, гипертелоризм, сглаженные скулы, выраженный кончик носа и выступающий подбородок. Синдром Алажиля может сочетаться с почечными нарушениями (межуточный нефрит и клубочковые интрамембранозные и мезангиальные депозиты липидов), недостаточностью поджелудочной железы, внутричерепными кровотечениями, сосудистыми аномалиями, малым ростом, задержкой развития, изменениями в поясничном отделе позвоночника, нарушениями в пигментной оболочке глаза, высоким голосом и задержкой полового созревания. Описаны неполные формы синдрома, при которых имеются только три или четыре из главных особенностей.

Главная гистологическая особенность синдрома Алажиля — отсутствие или недостаточное количество междольковых желчных протоков. Следует учитывать, что в материале биопсии печени у маленьких детей количество желчных протоков еще может быть нормальным, кроме того, может обнаруживаться пролиферация мелких протоков. В последующих биопсиях у таких детей находят недостаток желчных протоков. Может также отмечаться уменьшение количества и размера портальных триад, при этом фиброз может быть умеренный или отсутствовать. Холестаз обычно затрагивает центр печеночной дольки, хотя может быть перипортальным. Может наблюдаться баллонная дистрофия гепатоцитов, ацинарная и фокальная гигантоклеточная трансформация, а также дискомплексация долек. В ряде случаев обнаруживается увеличение количества меди в печени, что доказывается гистохимически и является частой находкой при обструктивных или холестатических гепатопатиях. При электронной микроскопии отличительными признаками патологии являются накопление желчного пигмента в цитоплазме, особенно в лизосомах и в везикулах аппарата Гольджи. Изредка желчный пигмент присутствует в желчных капиллярах или непосредственно вокруг них.

Прогноз у большинства детей хороший без прогрессирования процесса. Однако в 12-14% случаев в среднем к 12 годам болезнь прогрессирует к циррозу печени, на фоне которого возможно также развитие гепатоцеллюлярной карциномы.

Несиндромная недостаточность внутрипеченочных желчных протоков представляет гетерогенную группу патологических процессов с прогрессированием к циррозу печени у 45% пациентов в возрасте 4—5 лет. Спектр данной патологии включает спорадические случаи неонатального холестаза с прогрессирующей болезнью печени, редко с эволюцией во внепеченочную желчную атрезию, недостаточность акантатрипсина, 45Х синдром Тернера, синдром Дауна, цитомегаловирусную инфекцию, гепатит В и гипопитуитаризм. Электронно-микроскопические данные указывают, что при несиндромной недостаточности желчных протоков происходит их первичное повреждение.

Расширение внепеченочных желчных протоков может быть как изолированным, так и сочетаться с дилатацией внутрипеченочных желчных протоков.

Согласно классификации R.S. Chandra и J.Th. Stocker различают 5 типов данной патологии.

В детском возрасте наиболее часто встречаемыми типами являются киста общего желчного протока и расширения внутрипеченочных протоков. Киста общего желчного протока формируется в связи с окклюзией в области большого сосочка двенадцатиперстной кишки или с первичной аномалией развития общего желчного протока. Возможно, формирование кисты происходит из-за рефлюкса панкреатического сока в желчный проток, приводя к воспалительным изменениям и слабости его стенки. Чаще болеют девочки. Клинически этот порок проявляется желтухой, болями в животе и выступающим образованием в правом верхнем квадранте. Возможно сочетание кисты общего желчного протока со множественными атрезиями желудочно-кишечного тракта с рецессивным типом наследования. Осложнениями кисты могут явиться холангит, холедохолитиаз, панкреатит, карцинома. Лечение сводится к удалению кисты, что приводит к полному регрессу билиарного цирроза. Стенка удаленной кисты имеет толщину 1-2 мм и наложения желчи. Микроскопически она состоит из плотной волокнистой ткани с наличием клеток воспаления, гладкомышечных волокон, может иметь сложную выстилку, но обычно она отсутствует и лишь очагово представлена фокусами призматического эпителия.