Врожденные и наследственные гломерулопатии

В основе поражения лежат наследственные или воспалительные нарушения структурных элементов клубочка либо происходит накопление продуктов нарушенного обмена веществ. У новорожденных наблюдается преимущественно врожденный нефротический синдром, который морфологически полиморфен и представлен различными изменениями клубочков - минимальными, фокальным сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС), диффузным мезангиальным склерозом (ДМС), мембранозной нефропатией, мезангиопролиферативным «гломерулонефритом» (МЗПГН). Иммунокомплексный гломерулонефрит (ГН) у новорожденных практически не встречается, описан только вторичный ГН при некоторых врожденных инфекциях и врожденной СКВ. У грудных детей описан мезангиальный ГН с Clq депозитами.

Врожденный нефротический синдром (ВНС) - клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий массивную протеинурию, гипоальбуминемию, гиперлипидемию и выраженные отеки. Термин «врожденный нефротический синдром» используется для обозначения нефротического синдрома (НС), который начинается с рождения или в течение первых трех месяцев жизни, что отличает его от инфантильного НС, манифестирующего позже, в течение 1 -го года жизни. Большинство случаев ВНС имеют генетическую основу и плохой прогноз. В связи с тем что морфологические изменения в почках при ВНС, наблюдающемся в 1-й год жизни, гетерогенны, этот диагноз должен базироваться на сочетании клинических, лабораторных и гистологических исследований. При этом можно распознать случаи вторичного и, возможно, курабельного ВНС.

Врожденный нефротический синдром бывает первичным и вторичным. К первичному относятся: ВНС финского типа, диффузный мезангиальный склероз (изолированный или в сочетании с синдромом Дениса - Драша), ВНС с ВПР других органов, ВНС с минимальными изменениями, мембранозной нефропатией и неклассифицированный. Вторичный ВНС наблюдается при некоторых врожденных инфекциях, СКВ у матери, тромботической микроангиопатии.

Врожденный нефротический синдром финского типа (ВНФ) (врожденный нефроз финского типа (микрокистоз коры)) является наиболее часто встречающимся вариантом ВНС. Впервые был описан в Финляндии. Наблюдаются семейные и спорадические случаи в различных этнических группах во всем мире. Установлен аутосомно-рецессивный тип наследования. Мальчики и девочки поражаются с одинаковой частотой. Нет корреляции между порядком родов и пораженным сибсом. Частота - 1-2 случая на 10 000 живорождений. Ген, ответственный за большинство случаев ВНФ, локализуется в хромосоме 19 (19q13.1) и называется NPHS1. Этот ген кодирует белок нефрин. Экспрессия нефрина у человека наблюдается в щелевидной мембране между ножками подоцитов. Отсутствие нефрина ведет к повреждению щелевидной мембраны и попаданию белков плазмы в мочу через «пустые» подоцитарные поры. Мутации гена NPHS1 описаны как в финских семьях, так и у лиц другой национальности. У ряда больных были выявлены мутации гена NPHS2. Описаны некоторые случаи ВНФ с мутациями обоих генов, что указывает на функциональные взаимоотношения между ними. У этих пациентов в биоптате диагностирован ФСГС.

Большинство детей с ВНФ рождаются недоношенными. Характерны отечность и резкое увеличение плаценты (более чем на 25% от нормальной массы), микроскопически в ней выражен отек ворсин. Заболевание проявляется полным клинико-лабораторным комплексом НС, нередко с микрогематурией. Массивная протеинурия (преимущественно альбуминурия) начинается еще во внутриутробном периоде. Массивные периферические отеки и водянки появляются в 25% случаев с рождения и в 90% - на 1-й неделе жизни. Характерна также триглицеридурия.

Антенатальный диагноз у плодов риска основан на определении повышения уровня α-фетопротеина (АФП) в амниотической жидкости и крови матери в период с 15-й по 20-ю недели беременности (однако повышение уровня АФП в амниотической жидкости неспецифично и может наблюдаться при другой патологии у плода, особенно при дефектах брюшной стенки и невральной трубки, некоторых герминоклеточных опухолях, а также при гепатоме у матери).

Макроскопически: почки у плодов и новорожденных увеличены (средняя масса почек в 2-3 раза больше контрольной), бледно-желтые, поверхность гладкая, форма сохранена, кора широкая, на разрезе видна, особенно с помощью лупы, пористость коры. У детей старшего возраста почки меньше или могут иметь нормальную массу, что объясняется развитием атрофических и склеротических изменений. В конечной стадии наблюдаются сморщенные почки. Гистологические изменения зависят от возраста, в котором диагностируется заболевание. У плодов 16-24 недель отмечается небольшое количество дилатированных проксимальных канальцев, в просвете которых содержатся эозинофильные белковые массы, эпителий кубический или уплощенный. На 1-м месяце жизни в почечных биоптатах наблюдаются пролиферативные изменения клубочков и микрокистоз канальцев (отсюда название «микрокистоз коры») как проксимальных, так и дистальных. Кисты диаметром от 100 μm до 400 μm, количество их - от единичных в глубоких отделах коры до радиального расширения канальцев от капсулы до юкстамедуллярной зоны. Эпителий кист кубический, эозинофильный, с эозинофильными гиалиновыми каплями. С течением времени эпителий уплощается, канальцы атрофируются, но микрокисты персистируют. Количество кист увеличивается с возрастом. Канальцевые кисты не специфичны для ВНФ, так как наблюдаются и при других формах ВНС.

Кроме того, они отмечаются только в 75% случаев у лиц финской национальности и в 67% - у больных других национальностей и в других регионах, поэтому отсутствие микрокист еще не исключает диагноз ВНФ.

При ВНФ нет ни одного специфического поражения клубочков. У плодов клубочки не изменены, хотя встречаются клубочки с пролиферацией мезангиоцитов и расширением мезангиального матрикса. У большинства грудных младенцев клубочки увеличены с пролиферацией мезангиоцитов и расширением мезангиального матрикса. Изменения мезангия - от очаговых и сегментарных до диффузных. Наряду с увеличенными в диаметре до 125 рт имеются маленькие клубочки диаметром менее 30 μm (микроклубочки). Они отмечаются на 1-м месяце жизни и редко встречаются у детей старше двух лет. В любом возрасте выявляются фетальные клубочки и мелкие артерии с утолщенными стенками. У некоторых младенцев изменения в клубочках минимальные, что может рассматриваться как ВНС с минимальными изменениями. У ряда больных отмечается пролиферация мезангия без микрокист. Некоторые авторы называют такие изменения «врожденным мезангиопролиферативным ГН». Иногда наблюдается фокальный сегментарный или глобальный гломерулосклероз, который может сочетаться с пролиферацией мезангиоцитов. Склеротические изменения становятся более выраженными на 2-м и 3-м годах жизни, когда развиваются симптомы почечной недостаточности. Иммунофлюоресценция (ИФ) обцчно отрицательная для иммуноглобулинов и комплемента, хотя некоторые авторы описывают положительную ИФ с IgG и СЗ в мезангии и стенке капилляров. При электронной микроскопии отмечается слияние и уплощение ножек подоцитов и их неравномерность. Щелевидные поры между отростками различных размеров, волокнистый характер щелевидной мембраны полностью утрачен при выраженной мутации NPHS1 гена. Носители NPHS1 мутации также могут иметь эти «протеинурические» изменения, что делает морфологический диагноз чрезвычайно грудным. Гломерулярная базальная мембрана (ГБМ) может быть истончена, с очаговыми трещинами. Электронномикроскопические проявления считаются патогномоничными для ВНФ. Кроме описанных выше изменений клубочков иногда отмечаются фибриноидный некроз капиллярных петель и фиброэпителиальные полулуния.

Интерстиций у плодов и новорожденных не изменен, в дальнейшем, по мере прогрессирования гломерулосклероза и развития почечной недостаточности, наблюдаются фиброз, лимфоидноклеточные инфильтраты от незначительных до крупных скоплений с реактивными центрами, а также атрофия канальцев. Кровеносные сосуды нормальные, но в случаях развития гипертензии в них возникают вторичные изменения, обусловленные повышением артериального давления. Прогноз не очень благоприятный, дети с ВНФ часто умирают рано, 50% - в возрасте до 6 месяцев, но не от почечной недостаточности, а от присоединившейся инфекции или тромботических осложнений. Дети изредка живут больше двух лет.

Диффузный мезангиальный склероз (ДМС) - ВНС, который характеризуется гистологически диффузным мезангиальным склерозом. Это заболевание известно также под названием «врожденный НС французского типа», так как впервые он был описан французскими врачами Habib и Bois в 1973 г., или «инфантильный ВНС». Диффузный мезангиальный склероз может быть изолированным или сочетаться с синдромом Дениса - Драша, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, хотя семейный характер заболевания в большинстве описанных наблюдений отсутствовал. Чаще поражаются девочки. У детей с изолированной формой выявлена мутация в WT1 гене. Клинически проявляется постнатально, чаще на 3-6-м месяце жизни, известны случаи с ранним началом - с первых дней жизни.

Макроскопически: на ранних стадиях болезни почки увеличены, на поздних - маленькие, сморщенные. В некоторых случаях в них может развиваться опухоль Вильмса. Микроскопически: на ранних стадиях в клубочках отмечается увеличение мезангиального матрикса и гипертрофия подоцитов. Затем - утолщение ГБМ, выраженное расширение мезангия, что приводит к сужению просвета капилляров. В расширенном мезангии хорошо видна нежная ПАС-позитивная сеточка из коллагеновых волокон с замурованными в ней мезангиоцитами. В конечной стадии - мезангиосклероз, облитерация просвета капилляров и глобальный склероз клубочка. Склерозированные капиллярные петли, как короной, покрыты гипертрофированными подоцитами. Характерен кортико-медуллярный градиент склеротических изменений: самые глубокие клубочки поражены меньше, чем субкортикальные. В субкортикальной зоне имеются маленькие «упрощенные» клубочки не более чем с тремя или четырьмя капиллярными петлями, рассеянные среди недифференцированных канальцев. В некоторых случаях клубочковые изменения могут быть одинаковыми во всех отделах коры. Во всех стадиях встречаются дилатированные канальцы и канальцевые кисты с гиалиновыми цилиндрами, но распространенность их гораздо меньше, чем при ВНФ. Отмечаются интерстициальный фиброз, атрофия канальцев. Непостоянно выявляются депозиты IgM и СЗ в мезангии и ГБМ. При электронной микроскопии: неровная ГБМ с неравномерными контурами, lamina densa тонкая, иногда с разрывами, наружная и внутренняя lamina гага значительно утолщены.

Обычно дети с ИДМС рождаются доношенными. Масса плаценты не увеличена. Количество АФП в амниотической жидкости нормальное. Прогрессирующая почечная недостаточность начинается рано. Заболевание гормонорезистентно и характеризуется отсутствием положительного эффекта от другой иммуносупрессивной терапии.

Синдром Дениса - Драша - редкий синдром, обусловленный мутацией в генесупрессоре опухоли Вильмса - WT1. Состоит из триады признаков: врожденная нефропатия, опухоль Вильмса и интерсексуальные аномалии. Нефропатия - постоянный признак. При неполных формах синдрома нефропатия сочетается или с опухолью Вильмса, или с интерсексуальностью, но у большинства больных развивается опухоль Вильмса. Нефропатия представлена ДМС, не отличающимся морфологически от его изолированного типа. Синдром начинается клинически с раннего НС в возрасте от 2 недель до 18 месяцев, может начинаться с рождения. Среди интерсексуальных аномалий классически наблюдается дисгенезкя гонад с мужским псевдогермафродитизмом, хотя может быть широкий спектр аномалий дифференцировки гонад. Прогноз неблагоприятный, конечная стадия почечной недостаточности развивается в первые 3 года жизни. Иногда первым симптомом может быть опухоль Вильмса.

Другие наследственные болезни с ранним нефротическим синдромом описаны при синдромах Лоу (см. тубулопатии), Галловей - Моуат, в единичных случаях - при синдроме nail-patella (у новорожденных почки имеют нормальное строение) и нефролизиалидозе.

Синдром Галловей - Моуат характеризуется умственной отсталостью, паховой грыжей и НС. По-видимому, передается аутосомно-рецессивным путем. Гормонорезистентный НС начинается с 1-го дня жизни. В почечном биоптате выявляются различные изменения клубочков: минимальные, ФСГС/ФСГТ, ДМС, микрокистоз с наличием маленьких кист в кортико-медуллярной зоне, выстланных высоким цилиндрическим эпителием и содержащих розовато окрашенную жидкость. Прогноз неблагоприятный. Смерть наступает в возрасте до трех лет от прогрессирующей почечной недостаточности.

Вторичный врожденный нефротический синдром с морфологических позиций рассматривается как вторичный ГН. Это единственный ГН, наблюдающийся у новорожденных и грудных детей. Он, как правило, осложняет некоторые врожденные инфекции (врожденный сифилис, токсоплазмоз, ЦМВИ, краснуха), врожденную СКВ. При врожденном сифилисе наблюдается мембранозный ГН с легкой пролиферацией мезангиоцитов. Редко описывается мезангиопролиферативный ГН. Поражение клубочков всегда сочетается с тубулоинтер-стициальным нефритом с выраженными лимфоплазмоцитарными инфильтратами. При ИФ выявляются гранулярные депозиты IgG и СЗ, иногда только IgG вдоль ГБМ. Электронная микроскопия подтверждает их эпимембранозное расположение. В депозитах присутствует и антиген трепонемы. При врожденном токсоплазмозе отмечается мезангиопролиферативный ГН с отложением IgM, токсоплазмозными цистами и антигенами в клубочках. При СКВ у матери у новорожденных наблюдаются мембранозная гломерулопатия иди диффузный мезангиопролиферативный ГН с эпимембранозными отложениями различных иммуноглобулинов и комплемента. При электронной микроскопии: эпи-, интрамембранозные и мезангиальные депозиты с пролиферацией мезангиоцитов и эндотелиоцитов. У младенцев клинически наблюдаются гематурия, протеинурия, отеки, изредка имеется сыпь. Иногда выявляются высокие титры антинуклеарных антител. Отмечаются также анемия и тромбоцитопения. Неонатальный люпус-нефрит описан у близнецов и тройни. В семье при этом могут отмечаться аутоиммунные заболевания.