Расстройства метаболизма пуринов и пиримидинов

Пурины и пиримидины могут быть синтезированы de novo или переработаны в реутилизационном пути нормального катаболизма. Конечным продуктом полного катаболизма пуринов является мочевая кислота; при катаболизме пиримидинов образуются промежуточные соединения цикла лимонной кислоты.

Расстройства реутилизации пуринов

Синдром Леша - Нихана. HPRT-дефицит приводит к нарушению пути реутилизации гипоксантина и гуанина. Вместо этого пурины деградируют до мочевой кислоты. Кроме того, уменьшение инозитол монофосфата и гуанозил монофосфата приводит к усилению конверсии 5-фосфорибозил-1-пи-рофосфата (PRPP) в 5-фосфорибозиламин, что еще больше усиливает перепроизводство мочевой кислоты. Гиперурикемия предрасполагает к развитию подагры и ее осложнений. Пациенты также имеют ряд когнитивных и поведенческих нарушений, этиология которых неясна; считается, что они не связаны с мочевой кислотой.

Заболевание обычно проявляется в возрасте 3-12 мес с появлением оранжевых песчинок (ксантин)в моче;оно прогрессирует до поражения ЦНС с умственной отсталостью, спастическим церебральным параличом, непроизвольными движениями и самокалечащим поведением (в частности, укусами). Позже хроническая гиперурикемия вызывает симптомы подагры (например, мочекаменную болезнь, нефропатию, подагрический артрит, тофусы).

Диагноз предполагают при сочетании ди-стонии, умственной отсталости и членовредительства. Уровни мочевой кислоты в сыворотке обычно повышены, но обычно проводят подтверждение с использованием HPRT-ферментного анализа.

Способы лечения нарушений функций ЦНС неизвестны; ведение поддерживающее. Самокалечение может потребовать принятия физических мер, удаления зубов, а иногда и лекарственной терапии; применялись различные препараты. Гиперурикемию лечат с применением диеты с низкими дозами пуринов (например, избегая мясные продукты, бобы, сардины) и аллопуринола, ингибитора ксантин оксидазы (последний фермент пути катаболизма пуринов). Аллопуринол предотвращает превращение накопления гипоксантина в мочевую кислоту, потому что гипоксантин хорошо растворим, он выделяется.

Дефицит аденин фосфорибозилтранс-феразы. Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, приводящее к неспособности реутилизировать аденин для синтеза пуринов. Накопленный аденин окисляется до 2,8-дигидроксиаденина, который осаждается в мочевыводящих путях, что приводит к возникновению таких же проблем, что и при вызванной мочевой кислотой нефропатии (например, почечных колик, частых инфекций, и если диагноз установлен поздно, почечной недостаточности). Болезнь может возникнуть в любом возрасте.

Диагностику проводят путем выявления повышенного уровня 2,8-дигидроксиаденина, 8-гидроксиаденина и аденина в моче; диагноз подтверждают по данным ферментного анализа; содержание в сыворотке мочевой кислоты в норме.

Лечение состоит в диетическим ограничении пуринов, приеме большого количества жидкости и предотвращении подщелачивания мочи. Аллопуринол может предотвратить окисление аденина; трансплантация почки может быть необходима при терминальной стадии почечной болезни.

Нарушение синтеза пуриновых нуклеотидов

Повышенная активность фосфорибо-зилпирофосфат синтетазы. Это Х-сцепленное рецессивное заболевание, вызывающее перепроизводство пуринов. Избыточные пурины деградируют, что приводит к развитию гиперурикемии и подагры, а также неврологическим аномалиям и нарушению развития.

Диагноз ставят на основании исследования фермента эритроцитов и в культуре фибробластов кожи.

Лечение состоит в применении аллопуринола и диеты с низким содержанием пуринов.

Дефицит аденилсукциназы. Это аутосомно-рецессивное заболевание, вызывающее глубокую умственную отсталость, аутичное поведение и судороги.

Диагноз ставят на основании выявления повышенного уровня сукциниламиноимидазол карбоксамид рибозида и сукциниладенозина в спинномозговой жидкости и моче.

Эффективного лечения не существует.

Расстройства катаболизма пуринов

Дефицит миоаденилат деаминазы (или дефицит мышечной аденозин монофосфат дезаминазы). Фермент миоаденилат дезаминаза преобразует АМФ в инозин и аммиак. Дефицит может быть бессимптомным или вызывать миалгию или спазмы, индуцированные физической нагрузкой; экспрессия варьируется, поскольку, несмотря на высокую частоту мутантного аллеля (10-14%), частота мышечного фенотипа довольно низка у гомозиготных пациентов по этому аллелю. При нагрузке у пациентов с симптомами заболевания не накапливается аммиак или инозинмонофосфат, как это происходит у здоровых людей; так диагностируется это расстройство.

Лечение состоит в подборе нагрузки при необходимости.

Дефицит аденозиндезаминазы. Аде-нозиндезаминаза преобразует аденозин и дезоксиаденозин в инозин и дезоксиинозин, которые затем разрушаются и выводятся из организма. Дефицит фермента (из-за одной из >60 известных мутаций) приводит к накоплению аденозина, превращаемого в его рибонуклеотидные и дезоксирибонуклеотидные (дАТФ) формы клеточными киназами. Увеличение содержания дАТФ приводит к ингибированию рибонуклеотидредуктазы и недопроизводству других дезоксирибонукле-отидов. Как результат, снижается репликация ДНК. Иммунные клетки особенно чувствительны к этим дефектам; дефицит аденозин дезаминазы вызывает одну форму тяжелого комбинированного иммунодефицита.

Диагноз ставят на основании низкой активности ферментов эритроцитов и лейкоцитов.

Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы. Это редкий аутосомно-рецессивный дефицит, характеризующийся иммунодефицитом с тяжелым нарушением функций
Т-клеток и часто с неврологическими симптомами. Проявления включают лимфопению, недостаточность тимуса, рецидивирующие инфекции и гипоурикемию. У многих пациентов выявляют задержку развития, атаксию или спастичность.

Дефицит ксантиноксидазы. Ксантиноксидаза является ферментом, катализирующим образование мочевой кислоты из ксантина и гипоксантина. Его недостаток вызывает накопление ксантина, который может выпадать в осадок в моче, вызывая образование симптоматических камней с гематурией, колики при мочеиспускани и инфекции мочевого тракта.

Лечение состоит в приеме большого количества жидкости для минимизации вероятности образования камней и применении аллопуринола у некоторых пациентов.

Нарушения метаболизма пиримидинов

Дефицит уридин монофосфат синтезы. Уридин монофосфат является ферментом, катализирующим реакции оротат фосфорибозилтрансферазы и оротидин-5-монофосфат декарбоксилазы. При наличии дефицита происходит накопление оротовой кислоты, вызывая клинические проявления мегалобластной анемии, оротовую кристаллурию и нефропатию, пороки сердца, косоглазие и рецидивирующие инфекции.

Диагноз ставят на основании анализа ферментов в различных тканях.

Лечение состоит в пероральном приеме уридина.