Пероксисомальные расстройства

Эти ферменты выполняют такие же функции, что и имеющиеся в митохондриях, за исключением

того, что в митохондриях отсутствуют ферменты, метаболизирующие очень длинноцепочечные жирные кислоты (VLCFA), имеющие 20-26 атомов углерода. Именно поэтому пероксисомальные расстройства в основном проявляются повышенными уровнями VLCFA (за исключением ризомелической хондродисплазии). Хотя уровни VLCFA могут помочь провести скрининг на наличие этих заболеваний, также требуются другие анализы (например, уровней в плазме фитановой, пристановой и пипеколиновой кислот; уровни плазмалогена эритроцитов).

Есть 2 типа пероксисомальных расстройств: с дефектным образованием пероксисом и с дефектами одного из пероксисомальных ферментов. Х-хромосомная адренолейкодистрофия является наиболее распространенным пероксисомным расстройством (частота 1/17 000 рождений), все остальные расстройства аутосомно-рецессивные с общей частотой около 1/50 000 рождений.

Синдром Зельвегера (ZS), неонатальная адренолейкодистрофия и инфантильная болезнь Рефсума (IRD). Эти нарушения являются тремя проявлениями продолжающегося заболевания, от наиболее (ZS) до наименее (IRD) тяжелого. Вызывающий заболевание генетический дефект возникает в 1 из по крайней мере 11 генов, участвующих в формировании пероксисом или импорте протеинов (РЕХ-семейство генов).

Проявления включают дисморфизм лица, пороки развития ЦНС, демиелинизацию, неонатальные судороги, гипотонию, гепатомегалию, кистоз почек, короткие конечности с шероховатым эпифизом (точечная хондродисплазия), катаракту, ретинопатию, дефицит слуха, задержку психомоторного развития и периферическую нейропатию. Диагноз устанавливают путем выявления повышенного уровня в крови VLCFA, фитановой кислоты, промежуточных желчных кислот и пипеколиновой кислоты. Экспериментальное лечение докозагексаеновой кислотой (DHA, уровни которой уменьшены у больных с нарушениями формирования пероксисом) в некоторой степени обнадеживает.

Ризомелиевая точечная хондродисплазия. Этот дефект пероксисомального биогенеза вызван мутациями гена РЕХ7 и характеризуется скелетными изменениями, включающими гипоплазию средней части лица, поразительно короткие проксимальные конечности, выступающие лобные бугры, маленькие ноздри, катаракту, ихтиоз. Позвоночные расщелины также распространены. Диагноз ставят на основании результатов рентгеновского исследования, возрастании фитановой кислоты и низких уровнях эритроцитарного плазмалогена в сыворотке крови; уровни VLCFA в норме. Эффективного лечения не существует.

Х-сцепленная адренолейкодистрофия. Это расстройство вызвано недостатком пероксисомального мембранного переносчика ALDP, кодируемого геном ABCD1.

Церебральной формой страдает 40% больных. Начало заболевания между 4 и 8 годами, а прогрессирование симптомов дефицита внимания с течением времени приводит к серьезным поведенческим проблемам; деменции; нарушению зрения, слуха и двигательной функции, приводящему к общей инвалидности и смерти в 2-3 года после установления диагноза. Также были описаны более мягкие подростковые и взрослые формы.

Около 45% больных имеют более мягкую форму, которая называется адреномиелонейропатией (АНМ); начало заболевания в возрасте 20-40 лет с прогрессирующим парапарезом и нарушением сфинктера и половой функции. Около трети этих пациентов также имеют церебральные симптомы.

У пациентов с любой формой может также развиться недостаточность надпочечников; около 15% имеют болезнь Аддисона без неврологических повреждений.

Диагноз подтверждается изолированным повышением VLCFA. Трансплантация костного мозга или стволовых клеток может помочь в некоторых случаях стабилизировать симптомы. Заместительная терапия стероидами надпочечников необходима для пациентов с надпочечниковой недостаточностью. Добавление в рацион смеси 4:1 глицерина триолеата и глицерина триеруката (масло Лоренцо) может нормализовать плазменные уровни VLCFA и может быть полезно в некоторых случаях, но еще находится на этапе исследования.

Классическая болезнь Рефсума. Генетический дефицит одного пероксисомного фермента - фитаноил-КоА-гидроксилазы, катализирующей метаболизм фитановой кислоты (общий компонент растительной пищи), - приводит к накоплению фитановой кислоты.

Клинические проявления включают прогрессирующую периферическую нейропатию, нарушение зрения, обусловленное пигментным ретинитом, нарушение слуха, потерю обоняния, кардиомиопатию, нарушения проводимости и ихтиоз. Начало заболевания, как правило, в возрасте от 20 до 30 лет. Диагноз подтверждает повышенное содержание в сыворотке крови фитановой кислоты и сниженное - пристановой кислоты.

Лечение - диетическое ограничение фитановой кислоты (<10 мг/сут), которое может быть эффективным для предотвращения или задержки симптомов, если начать его до появления симптомов.