Болезни транспорта метаболитов

Два наиболее типичных симптома этого заболевания — понос с резким запахом и кашель. Имеется и ряд других симптомов. У младенца может выпячиваться прямая кишка. Сразу же после рождения проходимость кишечника может быть затруднена сухим меконием, а в более позднем возрасте твердым сухим стулом. На вид кал выглядит нормальным, но отличается чересчур неприятным запахом, мягкой и пористой жирной консистенцией. У большинства детей при этом заболевании сохраняется хороший аппетит. Тем не менее из-за неспособности нормально усваивать питательные вещества у детей наблюдается недоедание и замедляется рост. Развивается хронический бронхит, хотя при медленном течении болезни это может случиться в значительно более позднем возрасте.

Кистозный фиброз — это прогрессирующее наследственное заболевание определенных желез. При этом поджелудочная железа вырабатывает недостаточное количество пищеварительного сока для кишечника. Слизь, выделяемая другими железами для бронхов, оказывается слишком густой. Результатом этого зачастую становятся серьезные легочные инфекции.
Диагностика осуществляется по измерению количества соли в поте ребенка. Существуют также генетические тесты. С помощью антибиотиков и других лекарственных препаратов можно уменьшить последствия легочных инфекций. Применение пищеварительных ферментов помогает бороться с дефицитом питательных веществ в организме и обеспечивает нормальный рост ребенка. Ребенок с кистозным фиброзом должен наблюдаться в специализированной клинике.

Мутации гена нарушают транспорт хлоридов на поверхность слизистых оболочек, снижают секрецию, повышают реабсорбцию натрия и воды через эпителиальные клетки. В результате снижается уровень секреции и гидратации слизи. Слизь экзокринных желез становится более вязкой, менее бактерицидной, труднее выводится. Основные органы-мишени - ЖКТ и респираторный тракт.

В неонатальном периоде преобладают поражения ЖКТ, в дальнейшем более чем у 90% больных прогрессирует поражение респираторного тракта, недостаточность поджелудочной железы. Основная причина смерти - дыхательная недостаточность.

Поражение ЖКТ связано со снижением секреции хлоридов, задержке поступления воды в просвет кишечника, что может привести к мекониальному илеусу в периоде новорожденное™ или внутриутробно, а в дальнейшем - к синдрому дистальной кишечной обструкции. Панкреатическая недостаточность снижает абсорбцию кишечного содержимого.

Воспаление, рубцевание и стриктуры кишечника предрасполагают к застою кишечного содержимого, завороту и кишечной непроходимости.

Внутриутробный перитонит является асептическим, для него характерно возникновение перитонеальных и скротальных кальцификатов.

В патогенезе расстройств ЖКТ ведущее значение имеет нарушение структуры и функции поджелудочной железы: обструкция протоков вязким содержимым, с последующим кистозным расширением протоков, атрофией, фиброзом и липоматозом экзокринной части поджелудочной железы (ПЖ).

Сгущение секрета, преципитация белка, обструкция протоков и ацинусов препятствует выходу энзимов в просвет кишки. Подобное самопереваривание ПЖ может осложниться панкреатитом. Панкреатическая недостаточность встречается у 90-95% больных.

Вязкая слизь накапливается также в протоках бруннеровых желез двенадцатиперстной кишки, криптах аппендикса и других отделов толстой кишки, что может проявляться аппендицитом, пролапсом толстой кишки. Сгущение желчи приводит к обструктивной холангиопатии с исходом в билиарный цирроз, склонностью к камнеобразованию. Кроме того, отмечается стеатоз, застойные изменения вследствие правожелудочковой недостаточности.

Поражение респираторного тракта могут начинаться на 1-м году жизни вследствие обструкции бронхиол большими объемами вязкого секрета. В дальнейшем присоединяются инфекционные осложнения, которые в условиях неполноценного опсонофагоцитоза принимают затяжной характер и ведут к структурным изменениям. Они нарушают газообмен, и течение приобретает характер хронического бронхита с нарастающей дыхательной недостаточностью.

α₁-Антитрипсиновая недостаточность - недостаточность α₁-антитрипсина (ААТ) - гликопротеина с молекулярной массой 52 kD. Он является основным ингибитором протеаз плазмы крови и составляет 80% фракции XI глобулина. Его субстрат - эластаза, особенно важная для респираторного отдела легких. Pi (ингибитор протеаз) локус ААТ расположен на 14q31-32.3 рядом с локусом Pi α₁-химотрипсина и имеет более 60 генетических вариантов. Для обозначения электрофоретической активности наиболее частых вариантов используются буквы М (mobile), F (fast), S (slow), Z (very slow). Нормальный фенотип PiMM с 100% активностью. При фенотипе PiZZ активность составляет 10-20%, наследование кодоминантное.

Может манифестироваться в неонатальном периоде синдромом неонатального гепатита с признаками холестаза, экстрапеченочной билиарной атрезией. В 2-3% случаев неонатальный гепатит прогрессирует в цирроз. Смерть наступает в неонатальном периоде или в возрасте до 1 года.

Накапливаясь в цитоплазме гепатоцитов, ААТ имеет вид эозинофильных гиалиновоподобных шаровидных ШИК-позитивных диастазорезистентных включений, преимущественно в перипортальных зонах.

У новорожденных внутриклеточные включения мелкозернистые и неотличимы от гранул желчных пигментов. Для идентификации используются иммуногистохимические методы и электронная микроскопия. Поражение печени сопровождается развитием фиброза, гигантоклеточной трансформацией, пролиферацией желчных протоков.

При муковисцидозе (кистозном фиброзе), несмотря на преобладание легочных нарушений, небольшая часть пациентов может иметь клинически значимую дисфункцию печени. Патогномоничное поражение печени - фокальный билиарный цирроз, частота которого с возрастом увеличивается, составляя 10% у пациентов с муковисцидозом, умирающих за первые 3 месяца и в 27% случаев у детей, умирающих после года. Макроскопически определяются множественные втяжения капсулы, которые могут иметь зеленый оттенок. Гистологические изменения носят очаговый характер и заключаются в нерегулярных фокусах фиброза, в которых определяется пролиферация желчных протоков с наличием в просвете застойного эозинофильного или оранжевого содержимого. Может отмечаться инфильтрация мононуклеарными клетками, жировая дистрофия гепатоцитов в центре печеночных долек или по всей паренхиме. При муковисцидозе часто наблюдаются аномалии желчного пузыря, его размеры могут быть уменьшены, слизистая оболочка метаплазирована. У детей более старшего возраста определяются желчные камни холестеринового типа.

Муковисцидоз может быть причиной холестаза с гиганто-клеточной трансформацией печени у новорожденного, вызывая необходимость проведения дифференциального диагноза с обструктивной желтухой неонатального периода. При этом в материале биопсии отсутствуют характерные изменения, отмечается только незначительный гепатоцеллюлярный стеатоз.

Недостаточность α₁-антитрипсина - болезнь печени, связанная с дефицитом α₁-антитрипсина и передающаяся по аутосомно-рецессивному пути. Суть метаболических нарушений при данном заболевании описана в соответствующей главе. Морфологический признак болезни - наличие α₁-анти-трипсина в гепатоцитах преимущественно перипортальной зоны и иногда в эпителии желчных протоков. Материал выявляется в виде эозинофильных гиалиновоподобных капель, которые являются ШИК-позитивными и диастазорезистентыми. У новорожденных внутриклеточные включения мелкозернистые и неотличимы от гранул желчных пигментов, поэтому могут быть не обнаружены в образцах биопсии, полученных в первые 3 месяца жизни. Для идентификации используют иммуногистохимические методы и электронную микроскопию, при которой накапливаемый субстрат выглядит как пушистый, умеренно электронно-плотный материал внутри расширенных цистерн шероховатого эндоплазматического ретикулума.

Другие морфологические изменения печени варьируют в зависимости от фазы заболевания. Гепатоцеллюлярные повреждения манифестирует как гигантоклеточная трансформация, ацидофильный некроз и псевдоацинарная трансформация. Обычно имеется экстрамедуллярное кроветворение. Отмечается внутрицеллюлярный холестаз и желчные тромбы в канальцах. R.S. Chandra и J.Th. Stacker выделяют три морфологических типа изменений с различным прогнозом болезни. Первый тип имеет картину, подобную таковой при неонатальном гепатите, и характеризуется умеренным портальным фиброзом и отсутствием пролиферации желчных протоков. При втором типе портальные триады фиброзированы и расширены и содержат пролиферирующие желчные протоки, в которых может содержаться желчь. Этот тип может быть ошибочно принят за обструктивные изменения, связанные с атрезией желчных протоков. Болезнь персистирует и с высокой частотой приводит к циррозу печени. При третьем типе имеется недостаток внепеченочных желчных протоков. Прогноз при этой форме неясен.

Цирроз печени, возникающий при недостаточности α₁-1-антитрипсина, обычно является микроузловым и в отличие от других этиологических форм характеризуется наличием ШИК-позитивных диастазорезистентных глобул.