Принципы медикаментозной терапии у детей

Большинство препаратов не имеют достаточной доказательной базы для применения у детей, а также регулирующих документов и законодательных актов для начала исследований их использования в педиатрии.

Нежелательные побочные явления и токсичность. У детей, как правило, развиваются такие же нежелательные побочные эффекты, что и у взрослых пациентов. Однако в детской популяции риск их развития при приеме определенных препаратов значительно выше вследствие различий фармакокинетики и возможного влияния на рост и развитие.

Дети раннего возраста подвергаются высокому риску случайного отравления, когда они находят и проглатывают витамины или лекарственные препараты ухаживающих за ними взрослых. Для плода и новорожденного существует риск токсического действия лекарственных средств, используемых матерью или родственниками. Интоксикация может развиваться пренатально, при воздействии препарата через плаценту, или постнатально, при воздействии через грудное молоко или при контактах с кожей ухаживающих за ними взрослых в случае применения топических препаратов (например, препараты от укачивания, комбинированные препараты малатиона и перметрина при педикулезе).

Отмечены случаи тяжелых нежелательных явлений, в том числе смертельные исходы, у детей, получавших безрецептурные препараты против кашля и простуды, содержащие некоторые комбинации антигистаминных препаратов, симпатомиметических деконгестантов и противокашлевый декстрометорфан.

Фармакокинетика у детей

Всасывание. Абсорбция препарата из желудочно-кишечного тракта зависит от целого комплекса факторов:

• секреции желудочной кислоты,
• формирования солей желчных кислот,
• времени опорожнения желудка,
• моторики кишечника,
• длины кишечника и площади эффективной абсорбирующей поверхности,
• микробиоты.

Все они снижены у новорожденных и могут уменьшаться или увеличиваться у больных детей любого возраста. Уменьшение секреции желудочной кислоты увеличивает биодоступность чувствительных к кислоте препаратов (например, пенициллинов) и уменьшает биодоступность слабокислых лекарственных средств (например, фенобарбитала). Снижение желчных кислот уменьшает биодоступность липофильных лекарственных средств (например, диазепама). Замедление опорожнения желудка и моторики кишечника увеличивает период времени, необходимый для достижения терапевтических концентраций, при назначении энтеральных препаратов грудным детям в возрасте до 3 мес. Присутствующие в пищеварительном тракте новорожденного ферменты, метаболизирующие препараты, являются еще одной причиной снижения абсорбции. При врожденной атрезии кишечника или после хирургического вмешательства (резекция кишечника), а также при использовании еюнального зонда возможны дефекты всасывания, зависящие от размера и уровня расположения утраченного или обойденного участка кишечника.

Абсорбция инъекционных форм препаратов зачастую вариативна вследствие:

• изменчивости их химических характеристик;
• различий абсорбции в месте инъекции, зависящих от метода введения;
• изменчивости мышечной массы у детей;
• наличия заболевания (например, циркуляторные нарушения).

Внутримышечных инъекций у детей, как правило, стараются избегать вследствие сопутствующих болевых ощущений, а также возможности повреждения тканей. При необходимости использования данного пути введения рекомендуется применять водорастворимые лекарственные средства,так как они не образуют преципитат в месте инъекции.

Ректальный путь введения лекарственных препаратов, как правило, применяют только в особенных ситуациях, когда внутривенный - недоступен (например, ректальное использование диазепама при эпилептическом статусе). Вследствие различий в системах венозного оттока введение лекарственного средства в полость прямой кишки может обусловить изменение его абсорбции. Элиминация препарата может быть ускорена у новорожденных и грудных детей.

Абсорбция лекарств в легких (Р-агонисгов при лечении астмы, легочного сурфактанта при респираторном дистресс-синдроме) зависит в меньшей степени от физиологических параметров, но обусловливается надежностью средств доставки и техникой использования устройства пациентом и/или ухаживающим взрослым.

Распределение. Кинетика распределения лекарственных средств у детей с возрастом меняется. Эти особенности ассоциированы с изменениями состава растущего организма (особенно экстрацеллюлярного вещества и общего объема жидкости) и связыванием с белками плазмы.

С возрастом детям требуются более низкие дозы водорастворимых лекарственных средств для предотвращения токсического действия, поскольку объем экстрацеллюлярной жидкости снижается.

Многие препараты связываются с белками. Сниженное связывание белков у новорожденных обусловлено также качественными различиями протеинов плазмы и конкурентным соединением с другими молекулами, такими как билирубин и свободные жирные кислоты, которые циркулируют в плазме в более высоких концентрациях у новорожденных и младенцев. Конечным результатом может быть увеличение концентрации свободного препарата, большая доступность лекарственного субстрата для рецепторов, а также более высокая частота нежелательных явлений при более низких концентрациях препарата.

Ферменты CYP450 инактивируют лекарственные препараты посредством:

• окисления, восстановления и гидролиза;
• гидроксилирования и конъюгации (фаза II метаболизма).

Активность этапа I снижена у новорожденных, постепенно увеличивается к возрасту 6 мес, для некоторых препаратов превышает взрослые уровни в течение первых нескольких лет жизни, замедляется в подростковом возрасте и обычно достигает значений взрослых к концу полового созревания. Однако уровни метаболизма, характерные для взрослых, могут быть достигнуты для некоторых препаратов (например, барбитуратов, фенитоина) через 2-4 нед после рождения. Активность CYP450 также может быть индуцирована (снижением концентрации и эффекта препарата) или ингибирована (увеличением концентрации и действия) при одновременном применении лекарственных средств. Лекарственные взаимодействия могут привести как к проявлению токсичности при подавлении активности CYP450, так и недостаточному эффекту препарата при усилении активности CYP450.

Метаболиты препаратов выводятся главным образом с желчью или почками. Выведение почками зависит:

• от связывания с белками плазмы,
• почечного кровотока,
• скорости канальциевой фильтрации,
• тубулярной секреции.

Дозирование препаратов. Вследствие вышеупомянутых факторов дозирование препарата у детей в возрасте до 12 лет зависит как от возраста, так и от массы тела. Такой подход является практическим, но не идеальным. Даже в пределах популяции детей одного и того же возраста и массы потребность в препарате может варьировать из-за особенностей созревания процессов абсорбции, метаболизма и элиминации.

Неприверженность к лечению у детей

Несоблюдение рекомендаций может иметь место в любом возрасте вследствие различных причин: стоимости; болезненного или неудобного пути введения; необходимости в частом приеме, применении сложных схем или комплекса этих факторов. Однако неприверженности лечению у детей способствуют и многие уникальные именно для данной популяции пациентов факторы. Детям младше 6 лет может быть сложно проглотить таблетки или принять препарат, имеющий неприятный вкус. Дети старшего возраста часто противостоят как приему лекарственных средств, так и использованию режимов терапии (например, инсулин, дозированные ингаляторы), которые требуют от них покинуть свой класс или прервать деятельность и которые делают их внешне отличными от сверстников. Отказываясь принимать назначенные препараты, подростки могут выражать возмущение и утверждать независимость от родителей / опекунов.

Родители детей младшего возраста не всегда помнят инструкции по приему препарата, иногда не осознают основную причину назначений, а их график работы может не позволять давать детям предписанные дозы. Некоторые, возможно, на начальном этапе

могут пробовать народные методы или растительные лекарственные средства. Иногда по социально обусловленным причинам в семьях с ограниченными возможностями приоритет расходов бюджета распределяется на продукты питания, а не на лекарственные препараты. В особых случаях убеждения и взгляды могут стать причиной несоблюдения назначенных рекомендаций.

Чтобы свести к минимуму несоблюдение рекомендаций, врач, назначающий лечение, может сделать следующее:

• определить, согласен ли пациент и/или его родители с диагнозом, считают ли его серьезным и верят ли в эффект назначенной терапии;
• устранить недоразумения и адресовать пациента или родителей/представителя к надежным источникам информации;
• письменные, а также устные инструкции на языке, понятном пациенту и/или его родителям/законным представителям могут помочь рассмотреть и понять проблему;
• телефонный контакт необходим на ранних этапах, для того чтобы ответить на оставшиеся вопросы, оценить прогресс и напомнить пациенту и/или его родителям/законным представителям о последующих визитах;
• проконтролировать оставшееся количество препарата при очередном посещении для оценки приверженности терапии;
• обучить пациента и/или его родителей/законных представителей самоконтролю и ведению дневника симптомов и принимаемых лекарственных средств.

Подростки должны чувствовать, что контролируют свою болезнь и терапию. Следует поощрять пациента к свободному общению и позволить взять на себя ответственность за собственное лечение, насколько это возможно. Схемы рекомендуется упростить (например, синхронизация приема нескольких препаратов и уменьшение кратности приема в сутки при сохранении эффективности) и привести в соответствие с режимом пациента и/или родителей/ законного представителя. Следует подчеркнуть критические аспекты лечения (например, прием полного курса антибактериального препарата).

Если пациенту необходимо поменять образ жизни, изменения должны вводиться постепенно, в течение нескольких посещений специалиста, а предлагаемые цели отличаться реалистичностью (например, чтобы потерять 1 кг из 14 к последующему визиту через 2 нед). Успех должен всегда награждаться и усиливаться похвалой, только после этого может быть поставлена последующая цель. Для пациентов, которым требуются дорогостоящие долгосрочные схемы терапии, можно использовать фармацевтические программы помощи.