Подход к ведению пациента с подозрением на наследственное нарушение обмена веществ

Своевременная диагностика позволяет начать раннее лечение и может помочь избежать острых и хронических осложнений, нарушений развития и даже смерти.

Оценка

Симптомы и признаки, как правило, неспецифические и чаще всего вызваны какой-либо другой причиной, а не наследственными нарушениями обмена веществ (например, инфекциями); эти наиболее вероятные причины также должны быть расследованы.

История болезни и физикальное обследование. Нарушения, проявляющиеся в неонатальном периоде, как правило, являются более серьезными; проявления многих расстройств обычно включают вялость, плохой аппетит, рвоту и судороги. Заболевания, манифестирующие позже, как правило, затрагивают рост и развитие, однако при этом также могут проявляться рвота, судороги и слабость.

Задержка роста предполагает сниженный анаболизм или усиленный катаболизм и может быть обусловлена сниженной доступностью энергетических субстратов (например, при органических ацидемиях или дефектах орнитинового цикла).

Задержка развития может отражать хронический дефицит энергии в мозге (например, дефекты окислительного фосфорилирования), ограниченное снабжение необходимыми углеводами, не являющимися энергетическими субстратами для мозга (например, отсутствие уридин-5-дифосфат-галактозы [УДФ-галактозы] у больных галактоземией, не получавших лечения), или хронический дефицит аминокислот в мозге (например, дефицит тирозина при фенилкетонурии).

Нервно-мышечные симптомы, такие как судороги, мышечная слабость, гипотония, миоклонус, боль в мышцах, инсульт или кома, могут свидетельствовать об остром дефиците энергии в мозге (например, гипогликемические припадки при гликогенозе типа I, инсульты при дефектах митохондриального окислительного фосфорилирования) или мышцах (например, мышечная слабость при мышечных формах гликогеноза). Нервно-мышечные симптомы могут свидетельствовать о накоплении токсичных соединений в мозге (например, гипераммонемическая кома при дефектах орнитинового цикла) или разрушении ткани (например, острый некроз скелетных мышц и миоглобинурия у пациентов с дефицитом длинной цепи гидроксиацил деги-дрогеназы или мышечной формой гликогеноза).

Врожденный порок развития мозга может отражать сниженную доступность энергии (например, снижение образования АТФ при недостаточности пируватдегидрогеназы) или критических предшественников (например, снижение уровня холестерина при дефиците 7-дегидрохолестерол редуктазы или синдроме Смита - Лемли - Опица) в течение внутриутробного развития.

Вегетативные симптомы могут возникнуть в результате гипогликемии, вызванной увеличением потребления или снижением образования глюкозы (например, рвота, потливость, бледность, тахикардия при гликогенозе или наследственной непереносимости фруктозы) или метаболическим ацидозом (например, рвота и дыхание Куссмауля при органических ацидемиях). Некоторые состояния обусловлены обеими причинами (т.е. при пропионовой ацидемии накопление ацил-КоА обусловливает метаболический ацидоз и ингибирует глюконеогенез, что вызывает гипогликемию).

Нефизиологическая желтуха, возникающая после неонатального периода, обычно свидетельствует о наличии внутренних заболеваний печени, особенно когда сопровождается повышением активности печеночных ферментов, но может быть результатом наследственных нарушений обмена веществ (при нелеченой галактоземии, наследственной непереносимости фруктозы, тирозинемии типа I).

Необычный запах физиологических жидкостей отражает накопление конкретных соединений (например, запах потных ног свидетельствует об изовалериановой ацидемии, дымчато-сладкий аромат - о болезни кленового сиропа мочи, мышиный или затхлый запах - о фенилкетонурии, запах вареной капусты - о тирозинемии).

При некоторых расстройствах происходит изменение цвета мочи при контакте с воздухом (например, темновато-коричневый цвет при алкапто-нурии, фиолетово-коричневый при порфирии).

Органомегалия может говорить о нарушении деградации субстрата накопления, в результате чего происходит накопление субстрата в клетках органа (например, гептомегалия при печеночных формах гликогеноза и многие болезни лизосомного накопления, кардиомегалия при гликогенозе типа II).

Изменения глаз включают катаракту при дефиците галактокиназы или классической галактоземии и офтальмоплегию и дегенерацию сетчатки при дефектах окислительного фосфорилирования.

Тестирование. При подозрении на наследственный дефект обмена веществ оценку начинают с простых метаболических скрининговых тестов, которые обычно включают исследования:

• глюкозы,
• электролитов,
• клинический анализ крови и мазка периферической крови,
• функциональные печеночные тесты,
• уровня аммиака,
• анализ мочи.

Измерение глюкозы выявляет гипогликемию или гипергликемию; может быть необходимо провести измерения в определенное время относительно приема пищи (например, тест на гипогликемию натощак при гликенозе).

Измерение электролитов обнаруживает метаболический ацидоз и наличие или отсутствие анионов; при метаболическом ацидозе может потребоваться подтверждение определением газов крови. Ацидоз с дефицитом не анионов возникает при наследственных нарушениях обмена веществ, вызывающих повреждения почечных канальцев (например, галактоземии, тирозинемии типа I). Ацидоз с дефицитом анионов развивается при наследственных заболеваниях обмена веществ, для которых характерно накопление титрационных кислот, например при метилмалоновой и пропионовой ацидемиях; он также может быть вызван молочнокислым ацидозом (например, при недостаточности пируватдекарбоксилазы или дефектах окислительного фосфорилирования в митохондриях). При усиленном дефиците анионов нужно определить уровни лактата и пирувата. Увеличение соотношения лактат/пируват отличает дефекты окислительного фосфорилирования от нарушений метаболизма пирувата, при которых соотношение лактат/пируват остается нормальным.

Клинический анализ крови и мазок периферической крови позволяют выявить гемолиз, вызванный дефицитом энергии в эритроцитах или лейкоцитарными дефектами (например, при некоторых нарушениях пентозофосфатного пути и гикенозе типа lb), и цитопению, обусловленную накоплением метаболитов (например, нейтропения при пропионовой ацидемии из-за накопления пропионила КоА).

Функциональные тесты печени выявляют гепатоцеллюлярные повреждения, дисфункцию или оба этих дефекта (например, при нелеченой галактоземии, наследственной непереносимости фруктозы или тирозинемии типа I).

Уровни аммиака повышены при дефектах орнитинового цикла, органических ацидемиях и дефектах окисления жирных кислот.

Анализ мочи позволяет выявить кетонурию (выражена при некоторых гликегнозах и многих органических ацидемиях); отсутствие кетонов при наличии ацидоза предполагает дефект окисления жирных кислот.

Более специфичные тесты могут быть показаны, когда >1 из описанных выше простых скрининговых тестов свидетельствуют о наличии наследственного нарушения обмена веществ. Метаболиты углеводов, мукополисахариды, а также амино- и органические кислоты могут быть измерены непосредственно с помощью хроматографии и масс-спектрометрии. Общие тесты включают количественное определение аминокислот в плазме крови, органических кислот в моче, плазменного профиля ацилкарнитина и профиля ацилглицина в моче; они заменили ранее проводившиеся неспецифические скрининговые тесты.

Подтверждающие тесты могут также включать биопсию (например, биопсия печени позволяет отличить печеночные формы гликегноза от других расстройств, ассоциированных с гепатомегалией, биопсия мышц выявляет разрывы красных мышечных волокон при митохондриальной миопатии); определение активности ферментов (например, с использованием крови и клеток кожи для диагностики болезней лизосомного накопления) и исследования ДНК для идентификации генных мутаций, вызывающих заболевание. ДНК-тестирование может быть проведено почти на всех клетках (за исключением эритроцитов и тромбоцитов), что позволяет избежать необходимости биопсии тканей, однако чувствительность для конкретного заболевания часто бывает субоптимальной, поскольку при этом выявляются не все мутации, приводящие к развитию заболевания.

Нагрузочные тесты используются обоснованно для выявления симптомов, признаков или измеримых биохимических отклонений, не обнаруживаемых в состоянии покоя. Необходимость нагрузочных тестов снизилась с появлением высокочувствительных методов обнаружения метаболитов, но они все еще иногда используются. Примеры включают: тесты с голодом (например, чтобы спровоцировать гипогликемию при печеночной форме гликегноза); провокационные тесты (например, прием фруктозы для индукции симптомов при наследственной непереносимости фруктозы, введение глюкагона при печеночной форме гликегноза [невозможность вызвать гипергликемию предполагает наличие заболевания]); а также физиологические воздействия (например, стресс-тесты с физической нагрузкой для индукции образования молочной кислоты и других нарушений при мышечной форме гликегноза). Тесты с нагрузкой часто связаны с элементом риска, поэтому их нужно проводить в хорошо контролируемых условиях с четким планом коррекции возникающих симптомов и признаков.