Ложное преждевременное половое развитие

Одна из причин ложного преждевременного полового развития это опухоли яичников. Такие опухоли могут развиваться у больных с синдромом Пейтца — Егерса. Другие проявления синдрома — полипоз ЖКТ и множественные пигментные пятна на коже и слизистых. В большинстве случаев опухоли яичников выявляются при пальпации живота и ректальном исследовании; иногда требуются УЗИ, КТ и лапароскопия.

Чаще всего эти опухоли доброкачественные и односторонние; при их выявлении проводят овариэктомию. Уровни гонадотропных гормонов у таких больных резко снижены, и уровень ЛГ при введении гонадорелина повышается незначительно. Кисты яичников бывает трудно обличить от кистозно-солидных опухолей; иногда для этого достаточно УЗИ, но, как правило, требуется диагностическая лапаротомия. При этом следует помнить, что проведенное без необходимости удаление доброкачественной кисты может привести к появлению спаек и впоследствии к бесплодию. При истинном преждевременном половом развитии повышение секреции ФСГ может вызвать рост фолликулов до 3 см; обнаружение таких фолликулов не является показанием к диагностической лапаротомии.

Тератомы, хориокарциномы, герминомы, а также гепатобластомы, секретирующие ХГ, вызывают у девочек преждевременное половое развитие, только если секретируют еще и эстрогены.

Причины ложного преждевременного полового развития

Мальчики

• Нарушения функции яичек: Семейный тестостероновый токсикоз, Синдром Мак-Кьюна—Олбрайта, Лейдигома
• Андрогенсекретирующие опухоли иной локализации
• Опухоли, секретирующие ХГ

Девочки

Нарушения функции яичников

• Синдром Мак-Кьюна—Олбрайта
• Опухоли надпочечников
• Опухоли яичников (гранулезоклеточные)
• Фолликулярная киста яичника
• Гипотиреоз
• Синдром Рассела — Сильвера
• Лекарственные средства, содержащие эстрогены

Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта

У мальчиков этот синдром встречается редко — 90% больных составляют девочки. В отличие от случаев истинного преждевременного полового развития, первым проявлением у таких девочек зачастую становятся маточные кровотечения. Мутации, вызывающие синдром Мак-Кьюна—Олбрайта, могут затрагивать клетки различных желез внутренней секреции, приводя к разнообразным эндокринным нарушениям, отражающим избыточное действие соответствующих гормонов. Во многих случаях половое развитие то ускоряется, то затухает. Возможны и другие эндокринные нарушения, в том числе тиреотоксикоз с узловым или диффузным зобом (20—40% случаев), синдром Кушинга, а также акромегалия и пролактиномы.

Характерное для синдрома Мак-Кьюна—Олбрайта поражение костей может затрагивать любые кости (в том числе длинные трубчатые, кости черепа и таза), приводя к патологическим переломам или тяжелым деформациям. В 4% случаев наблюдается злокачественное перерождение очагов остеодисплазии. Пигментные пятна на коже обычно крупные, цвета кофе с молоком, имеют неровные, зазубренные очертания, напоминающие географическую карту. Их распределение, как и разнообразие эндокринных нарушений, отражает генетический мозаицизм — следствие соматической мутации на ранней стадии развития эмбриона. Излюбленная локализация пигментных пятен — лоб, шея и верхняя часть спины, надплечья и плечи, пояснично-крестцовая область и ягодицы. Часто их расположение следует не дерма-томам, а линиям Блашко (которые, как полагают, отражают миграцию и рост в дорсальном и вентральном направлении двух разных клеточных популяций на ранних стадиях эмбриогенеза). Пигмент откладывается в базальном слое эпидермиса; количество и размеры меланоцитов в норме, но меланосомы увеличены. Поражение скелета и кожных покровов при синдроме Мак-Кьюна—Олбрайта чаще всего несимметрично, а гиперпигментация во многих случаях резко обрывается на срединной линии тела.

Почему преждевременное половое развитие при синдроме Мак-Кьюна—Олбрайта не зависит от гонадотропных гормонов, стало ясно после обнаружения мутаций, активирующих внутриклеточные пути передачи сигнала вторыми посредниками от таких тропных гормонов, как ЛГ, ФСГ и ТТГ. Активность аденилатциклазы регулируют главным образом два G-белка — один из них ингибирует ее, а второй активирует. Мутация гена GNAS1, кодирующего α-субъединицу белка G_s активирующего аденилатциклазу, приводит к изменению клеточного метаболизма. В 8-м экзоне этого гена найдена гетерозиготная замена гуанина на аденин, приводящая к замене аргинина на гистидин в положении 201 в зрелом белке. Эта замена приходится на важную функциональную область белка и приводит к выраженному снижению его ГТФазной активности, что, в свою очередь, ведет к постоянной активации аденилатциклазы. В результате повышается продукция цАМФ, опосредующей действие многих гормонов (ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ и соматолиберина); именно этим и обусловлены эндокринные нарушения, типичные для синдрома Мак-Кьюна— Олбрайта. В областях гиперпигментации кожи, обычно совпадающих по своему распределению с поражениями костей, также обнаружены мутации, однако их роль в патогенезе заболевания пока не ясна. Мутации, вызывающие инактивацию α-субъединицы белка G_s вызывают псевдогипопаратиреоз.

Эти результаты согласуются с гипотезой о появлении моноклональной популяции мутантных клеток в результате спонтанной мутации на ранних стадиях эмбриогенеза. Следовательно, разнообразие клинической картины синдрома Мак-Кьюна—Олбрайта обусловлено разной степенью соматического мозаицизма по этой мутации — в противном случае она была бы аутосомной доминантной летальной мутацией. Поскольку генеративных мутаций при этом синдроме нет, он не наследуется.

Семейный тестостероновый токсикоз

Сходный механизм лежит в основе другой разновидности ложного преждевременного полового развития, семейного тестостеронового токсикоза. Это заболевание наследуется аутосомнодоминантно. Отмечают автономную выработку тестостерона и гиперплазию клеток Лейдига на фоне низких, препубертатных уровней ЛГ. Характерно сравнительно небольшое относительно степени вирилизации увеличение яичек. Характерна низкорослость вследствие раннего закрытия эпифизарных зон роста; других нарушений, однако, нет, фертильность сохраняется. Несмотря на низкий уровень ЛГ в детстве, у взрослых он нормален. У женщин, гетерозиготных по данной мутации, заболевание не проявляется, поскольку для выработки эстрогенов клетками фолликулов нужен не только ЛГ, но и ФСГ; активация путей передачи сигналов только от ЛГ не имеет особых последствий.

Причина заболевания — гетерозиготные мутации в определенных областях гена, кодирующего рецептор ЛГ и ХГ — представитель семейства рецепторов, сопряженных с G-белками. В отличие от инактивирующих мутаций рецептора ЛГ, которые могут располагаться в разных частях гена, активирующие мутации, как правило, приводят к аминокислотным заменам в пятом и шестом трансмембранных доменах и связывающей их внутриклеточной петле. Обнаружена мутация, приводящая к замене аспарагиновой кислоты на глицин в шестом трансмембранном домене. Исследования мутантной формы рецептора in vitro показали заметное повышение выработки цАМФ в отсутствие лиганда. Результатом является конститутивная активация аденилатциклазы, повышенная продукция цАМФ, вследствие чего секреция тестостерона клетками Лейдига приобретает автономный характер. Описаны и другие мутации гена этого рецептора, предрасполагающие к избыточной чувствительности к ЛГ.

Эктопическая секреция гормонов

Считается, что герминогенные опухоли, секретирующие ХГ, развивают преждевременное половое развитие только у мальчиков. Из-за значительной структурной гомологии β-субъединиц ХГ и ЛГ избыток ХГ действует на рецепторы ЛГ, стимулируя продукцию тестостерона клетками Лейдига.

Известны также опухоли вне ЦНС вызывающие ложное преждевременное половое развитие у девочек. Чаще всего причиной является гранулезоклеточная опухоль яичников или опухоль надпочечников, секретирующая эстрогены. Роль генетического фактора не исключена и здесь: известно, что в основе роста гранулезоклеточных опухолей могут лежать активирующие мутации гена FOXL2. Имеется сообщение об андробластоме у годовалого ребенка с появившимися через некоторое время после удаления опухоли симптомами истинного преждевременного полового развития. Молекулярно-биологическими методами в опухоли обнаружены гены, характерные для гранулезных клеток и клеток Лейдига. Сравнение экспрессии этих генов и результаты гистологического исследования Говорят о том, что опухоль могла быть следствием неправильной дифференцировки примордиального фолликула.

Лечение ложного преждевременного полового развития

• Опухоли яичников: хирургическое вмешательство
• Опухоли надпочечников: хирургическое вмешательство
• Синдром Мак-Кьюна—Олбрайта: тестолактон, кетоконазол
• Синдром Рассела—Сильвера: аналоги гонадолиберина либо прогестагены
• Лекарственные средства с эстрогенами: отмена препарата.

Поскольку ложное преждевременное половое развитие не зависит от секреции гипофизом гонадотропных гормонов, аналоги гонадолиберина при нем неэффективны, во всяком случае, на первом этапе лечения. Лечение семейного тестостеронового токсикоза и синдрома Мак-Кьюна—Олбрайта, несмотря на различия в механизмах этих заболеваний на молекулярном уровне, в обоих случаях направлено на прямое подавление синтеза или действия половых гормонов.

При семейном тестостероновом токсикозе назначают ингибиторы стероидогенеза, например кетоконазол. Он ингибирует 20,22-десмолазу, а значит, синтез как андрогенов, так и эстрогенов. Другой подход — применение препаратов, блокирующих рецепторы андрогенов. К таким лекарственным средствам относится спиронолактон, но он обладает довольно слабым антиандрогенным действием и потому малоэффективен; результат лечения улучшается при одновременном назначении тестолактона, который ингибирует ароматазу, превращающую тестостерон в эстрадиол. Нужно подчеркнуть, что ранняя активация гипоталамуса вследствие высокого уровня половых гормонов может привести к запуску импульсной секреции гонадолиберина и, как следствие, вызвать истинное преждевременное половое развитие. В этом случае, чтобы предотвратить развитие вторичных половых признаков и раннее созревание скелета, дополнительно назначают аналоги гонадолиберина.

Девочкам с синдромом Мак-Кьюна— Олбрайта назначают ингибиторы ароматазы, подавляющие синтез эстрогенов. В наиболее продолжительных исследованиях применялся тестолактон. Возможно, в будущем использование более мощных ингибиторов ароматазы (например, анастрозола) повысит эффективность такого лечения. У мальчиков с синдромом Мак-Кьюна—Олбрайта синтез тестостерона подавляют так же, как и при семейном тестостероновом токсикозе. При появлении признаков истинного преждевременного полового развития дополнительно назначают аналоги гонадолиберина.