Истинное преждевременное половое развитие

В 90% случаев причину заболевания установить не удается, но недавние исследования позволяют предполагать его генетическую природу, по крайней мере, у части больных. Так, в ряде случаев преждевременного полового развития обнаруживается усиление экспрессии гена, кодирующего кисспептин (Kissl), который, в свою очередь, влияет на секрецию гонадолиберина. Очевидно, что в регуляции экспрессии кисспептина участвуют, соответственно половым различиям, эстрогены и андрогены. Известно также, что активность кисспептина усиливается под действием лептина, что может объяснить тенденцию к более раннему пубертату у детей с ожирением. Вне зависимости от молекулярных основ преждевременного полового развития, оно протекает так же, как и в норме, только начинается очень рано.

Преждевременное половое развитие у мальчиков диагностируют при появлении признаков пубертата в возрасте до 9 лет, т.е. в том хронологическом возрасте, в котором 95% здоровых мальчиков их ещё не имеют.

Когда этот синдром вызван преждевременной стимуляцией секреции ГнРГ гипоталамусом, его называют полным преждевременным половым развитием; но если синдром развивается независимо от стимулирующей активности ГнРГ вследствие внегипофизарной гиперсекреции гонадотропинов опухолью или гиперсекреции андрогенов, тогда его называют неполным преждевременным (псевдопреждевременным, ГнРГ-независимым) половым развитием.

Заболевания ЦНС

Чем раньше начинается половое созревание, тем выше вероятность выявить у ребенка патологию ЦНС: чаще всего она встречается у детей младше 4 лет. Причиной истинного преждевременного полового развития могут стать последствия инфекций, гипоксии, травм или облучения в грудном или раннем детском возрасте. Более редкая, но важная причина — опухоли ЦНС. Причиной истинного преждевременного полового развития становятся глиомы зрительных нервов и гипоталамуса, астроцитомы, эпендимомы и краниофарингиомы; вероятно, они нарушают механизмы, ответственные за подавление импульсной секреции гонадолиберина до начала пубертатного периода. Лечение в данном случае хирургическое. Гамартомы гипоталамуса не относятся к неопластическим процессам. Они представляют собой гистологически нормальную эктопи-рованную ткань, способную к автономной импульсной секреции гонадолиберина, и, в отличие от нормальной ткани гипоталамуса, нечувствительную к ингибирующим влияниям, характерным для препубертатного периода. Эти небольшие образования возникают спорадически, но иногда встречаются при синдроме Паллистера—Холл. Гамартомы гипоталамуса чаше выявляют у мальчиков; легче всего их обнаружить на МРТ, так как размерами они иногда не превышают 2—3 мм. Обычно гамартомы гипоталамуса не растут или растут медленно. Как правило, они не вызывают неврологической симптоматики и лишь изредка проявляются приступами насильственного смеха. При гамартомах преждевременное половое развитие успешно лечится агонистами гонадолиберина. Рассматриваются также хирургические подходы, включая многообещающий метод стерео-тактической радиохирургии.

Облучение головного мозга оказывает дозозависимое воздействие на многие функции гипоталамо-гипофизарной системы. Дозы свыше 50 Гр могут нарушить у ребенка секрецию гонадотропных гормонов. Облучение в низких дозах (18 — 24 Гр), которое применяется для профилактики нейролейкоза при остром лимфобластном лейкозе, приводит у девочек к более раннему началу полового созревания и наступлению менархе.

Патогенез преждевременного полового развития при поражениях ЦНС пока изучен только для гамартом. При опухолях ЦНС причина преждевременного полового развития может заключаться в устранении ингибирующих влияний на гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему. Возможно также, что очаговые повреждения в клеточном окружении нейронов, секретирующих гонадолиберин, могут провоцировать преждевременное начало его секреции.

Причины истинного преждевременного полового развития

Идиопатическое

Опухоли ЦНС (прямое и непрямое влияние на секрецию гонадолиберина)

• Краниофарингиома
• Эпендимома
• Герминома (не секретирующая ХГ)
• Глиома зрительного нерва, астроцитома и другие опухоли

Паранеопластические состояния (влияние ХГ на рецептор ЛГ)

Герминогенные опухоли

• ЦНС
• Половых желез
• Печени
• Средостения (могут возникать при синдроме Клайнфельтера)
• Гепатобластома

Аномалии развития (прямое и непрямое влияние на секрецию гонадолиберина)

• Кисты арахноидальной оболочки
• Гидроцефалия
• Гамартома гипоталамуса

Состояние после облучения головного мозга (прямой эффект на гонадолиберин)

• Лучевая терапия по поводу онкологических заболеваний

Перенесенные инфекции, травмы, кровотечения (прямое и непрямое влияние на секрецию гонадолиберина)

• Иногда связаны с развитием кист арахноидальной оболочки

Диагностика истинного преждевременного полового развития

• Анамнез и физикальное исследование
• УЗИ яичников
• КТ надпочечников (при вирилизации)
• Оценка функции щитовидной железы
• Определение уровня эстрадиола
• Определение уровней ФСГ, ЛГ, ХГ
• Определение уровней тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата, 17-гидроксипрогес-терона (при вирилизации)

Лечение истинного преждевременного полового развития

• Идиопатическое: аналоги гонадолиберина либо прогестагены
• Органические поражения мозга: хирургическое лечение, лучевая терапия, аналоги гонадолиберина либо прогестагены
• Врожденная гиперплазия коры надпочечников (при запоздалом лечении): аналоги гонадолиберина либо прогестагены

Среди отдаленных последствий истинного преждевременного полового развития — низкорослость, психологические, социальные и поведенческие проблемы. Показано, что низкорослость можно предотвратить, если начать лечение до закрытия эпифизарных зон роста.

Раньше для подавления гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы применяли медроксипрогестерон и ципротерон. Однако ни тот, ни другой препарат не подавляли, в достаточной степени, половое развитие и созревание скелета и не предотвращали низкорослость.

Начали применять высокоактивные аналоги гонадолиберина. Это первое по-настоящему действенное средство для лечения истинного преждевременного полового развития. Обычно лечение аналогами гонадолиберина назначают девочкам младше 6 лет. В первый же месяц после начала лечения значительно снижаются базальные и максимальные (при стимуляции гонадорелином) уровни ФСГ и ЛГ в сыворотке. Одновременно падают уровни эстрадиола (у девочек) и тестостерона (у мальчиков), оставаясь низкими, пока продолжается прием препарата. Важно, что действие этих средств обратимо. После отмены аналогов гонадолиберина концентрации гонадотропных и половых гормонов возвращаются к исходному уровню.

Скорость роста при лечении аналогами гонадолиберина замедляется, что делает возможным нормальное созревание скелета у ребенка. Само созревание скелета, как правило, тоже замедляется, что является одной из основных целей лечения. Большинство исследователей отметили, что при лечении аналогами гонадолиберина окончательный рост, рассчитанный по таблицам Бейли—Пинно, увеличивается в среднем на 5 см. При этом наилучшие результаты достигаются, если костный возраст к началу лечения сравнительно мал, что подчеркивает важность ранней постановки диагноза и начала лечения. Длительность терапии в каждом случае зависит от костного возраста и расчетного окончательного роста. Высказывались опасения, не ухудшит ли подавление полового развития минерализацию костной ткани (которая является важной составной частью нормального полового развития), но имеющиеся на сегодня данные не дают оснований для беспокойства. В одном исследовании плотность кости у девочек с истинным преждевременным половым развитием, получавших аналоги гонадолиберина, после завершения лечения и достижения костного возраста более 14 лет, не отличалась от таковой в контрольной группе, состоявшей из девочек с тем же костным возрастом.

Подавление полового развития аналогами гонадолиберина влияет не только на созревание скелета. У большинства девочек прекращается рост молочных желез, в трети случаев наблюдается даже возврат к более ранней стадии по Таннеру с одновременным уменьшением яичников и матки. В некоторых случаях спустя 2— 4 нед после начала лечения какое-то время наблюдаются кровянистые выделения из влагалища, обусловленные снижением секреции эстрогенов. С лобковым оволосением дело обстоит сложнее, хотя в большинстве случаев оно не нарастает или даже несколько уменьшается.

Исследования показывают, что лечение необходимо не всем детям. Разумеется, если у девочки костный возраст намного опережает паспортный, расчетный окончательный рост невелик, а реакция на пробу с гонадолиберином характерна для пубертатного периода, то ей нужно назначить аналоги гонадолиберина, чтобы подавить процесс полового развития и добиться увеличения окончательного роста. Но в более сомнительных случаях необходимость лечения не доказана.

Кроме того, иногда при лечении аналогами гонадолиберина рост замедляется слишком сильно. Возможно, в этих случаях уровень эстрогенов под влиянием аналогов гонадолиберина падает ниже нормальных для препубертатного периода уровней. Эту гипотезу подтверждает исследование по оценке скорости роста и созревания скелета у 13 девочек с истинным преждевременным половым развитием на протяжении 2 лет лечения аналогами гонадолиберина с дополнительным приемом эстрогенов и без него. Оказалось, что дополнительное назначение очень малых доз эстрогенов безопасно и позволяет поддерживать нормальную для препубертатного периода скорость роста (по крайней мере на протяжении 2 лет), не ускоряя при этом ни созревание скелета, ни половое развитие. У больных с опухолями головного мозга оперативное лечение с последующей лучевой терапией может значительно нарушить процесс роста. В таких случаях рекомендуется дополнительное лечение препаратами гормона роста.