Пренатальное генетическое консультирование

• контрацепцию,
• искусственную инсеминацию, если мужчина является носителем патологических генов,
• донацию ооцитов, если носителем является женщина.

Мероприятия после зачатия могут включать:

• прерывание беременности,
• иногда лечение.

Информация, предоставляемая при генетической консультации, должна быть изложена в как можно более простой, недирективной и доступной форме, чтобы облегчить паре ее понимание. Иногда может быть необходимо неоднократное повторение информации. Парам следует дать время сформулировать интересующие их вопросы наедине друг с другом. Многие пары обращаются к специалистам по генетике для консультаций и обследования.

Факторы риска. Среди живых новорожденных частота нарушений составляет:

• 0,5% численных или структурных хромосомных нарушений;
• 1% нарушений единственного гена (менделевских нарушений);
• 1% нарушений нескольких генов.

Среди мертворожденных детей процент нарушений выше.

 Хромосомные нарушения чаще всего наблюдаются в следующих случаях:

• самопроизвольный выкидыш в 1-м триместре (50-60%);
• значительные пороки развития у плода (50%);
• мертворождение (5%).

Невозможно предположить наличие бессимптомных хромосомных расстройств у родителей. Сбалансированную хромосомную перестройку у родителей подозревают в тех случаях, когда в анамнезе есть привычные выкидыши, бесплодие.

По невыясненным причинам риск хрососомных нарушений возрастает с увеличением возраста матери.

Среди живых новорожденных их частота составляет:

• 0,2% в возрасте матери 20 лет,
• 0,5% в возрасте матери 55 лет,
• 1,5% в возрасте матери 40 лет,
• 14% в возрасте матери 49 лет.

Большинство хромосомных нарушений, связанных с увеличением возраста матери, включают наличие лишней хромосомы (трисомию), в частности, трисомию 21 хромосомы. Возраст родителей >50 лет увеличивает риск некоторых спонтанных доминантных мутаций у ребенка, таких как ахондроплазия.

Аутосомные доминантные нарушения подозревают в случаях, когда они наблюдаются в семейном анамнезе более чем в одном поколении; они поражают в равной степени мужчин и женщин. Если у одного из родителей есть аутосомные доминантные нарушения, риск передачи их ребенку равен 50%.

Генетическая оценка

Генетическая оценка является частью рутинного пренатального наблюдения, в идеале выполняется до зачатия. Объем исследований, включенных в генетическую оценку, зависит от того, как женщина оценивает такие факторы, как

• вероятность патологии плода, прогнозируемую на основе факторов риска и результатов выполненного ранее обследования;
• вероятность возникновения осложнений в связи с инвазивными исследованиями плода;
• осведомленность о результатах (будет ли беременность прервана, если будет диагностирована патология развития плода, не причиняет ли неосведомленность о результатах беспокойства).

Поэтому решение принимается индивидуально и рекомендации не могут относиться ко всем женщинам даже в случае одинаковых рисков.

Изучение анамнеза является частью оценки. Анамнез суммируется как родословная. Отмечаются сведения об исходах предыдущих беременностей. При подозрении на генетические нарушения следует просмотреть соответствующие медицинскую документацию.

Генетический скрининг лучше всего проводить до зачатия. Проведение исследований рекомендуется родителям, если есть риск, что они являются бессимптомными носителями определенных распространенных менделевских нарушений.

Беременным женщинам следует предложить провести скрининг с определением множества маркеров в материнской сыворотке (α-фето-протеин β-человеческий хорионический гонадотропин β-ХГЧ], эстриол, ингибин А), чтобы выявить дефекты невральной трубки, синдром Дауна. Скрининг проводится на 15-20 нед гестации.

Генетическое обследование плода. Данная диагностика, как правило, рекомендуется в случае повышенного риска хромосомных аномалий плода. Генетическое обследование плода выполняется обычно инвазивными методами и повышает риск для эмбриона. В связи с этим ранее генетическое обследование плода не рекомендовалось в качестве рутинного обследования женщинам, не входящим в группу риска. Но сейчас, в связи с более широкой доступностью и большей безопасностью методов исследования, рекомендуется предлагать генетическую диагностику плода всем беременным женщинам вне зависимости от принадлежности к группе риска.

Процедуры

Все процедуры, используемые для диагностики генетических нарушений, за исключением ультрасонографии, являются инвазивными и связаны с незначительным риском для плода.
При выявлении серьезных нарушений возможно прерывание беременности. Даже если такие варианты не рассматриваются, некоторые женщины предпочитают узнавать об аномалиях развития плода до родоразрешения.

Ультрасонография

Некоторые эксперты рекомендуют ультрасонографию в качестве рутинного исследования для всех беременных женщин. Другие используют ультрасонографию только по определенным показаниям.

Базовая ультрасонография выполняется с целью:

• подтверждения гестационного возраста,
• определения жизнеспособности плода,
• выявления многоплодной беременности.

Частота потерь плода в связи с этой процедурой равна приблизительно 1%.

Неинвазивные методы пренатальной диагностики

Неинвазивные методы пренатальной диагностики, в отличие от инвазивных исследований, не связаны с риском сопутствующих осложнений. Данные методы позволяют более точно оценить риск патологии развития плода, особенно у женщин, по остальным показателям находящихся в группе низкого риска, и таким образом помочь женщине принять решение подвергнуться инвазивной диагностике. Неинвазивную пренатальную диагностику для выявления хромосомных аномалий плода рекомендуется предлагать всем беременным женщинам, еще не принявшим решение о выполнении биопсии ворсин хориона или амниоцентеза. Однако и в том случае, когда предполагается исследование ворсин хориона, следует предложить женщине скрининг по сыворотке крови для определения наличия дефектов невральной трубки у плода.

Скрининг можно провести в 1 триместре, 2 триместре или в обоих (последовательный скрининг). Все 3 подхода являются приемлемыми. Вне зависимости от выбора подхода уровень α-фетопротеина у матери следует измерить во 2 триместре.

Скрининг в 1 триместре

Комбинированный скрининг в 1 триместре включает определение:

• содержания в материнской сыворотке крови β-ХГЧ (свободного или общего);
• ассоциированного с беременностью протеина-А плазмы (ПАПП-А);
• толщины шейной складки плода.

Синдром Дауна у плода, как правило, ассоциирован с высокими уровнями β-ХГЧ, низким уровнем ПАПП-А и увеличенной толщиной шейной складки плода. В крупных проспективных исследованиях, проведенных в США и включавших женщин различного возраста, общая чувствительность признака при определении синдрома Дауна составила 85%, ложно-позитивные результаты наблюдались в 5% случаев. Для достижения данного уровня точности необходим специализированный тренинг по ультрасонографии и строгий мониторинг контроля качества. Увеличивается распространенность скрининга в 1-м триместре в США, особенно в крупных центрах. С помощью этого метода можно достаточно рано получить необходимую информацию и затем поставить окончательный диагноз с помощью биопсии хориона. К важным преимуществам скрининга в 1 триместре относится тот факт, что прерывание беременности в 1 триместре безопаснее, чем во 2-м.

Скрининг во 2 триместре

Скрининг во 2 триместре может включать множественный скрининг-тест на сывороточные маркеры, куда входит:

• определение уровня в сыворотке крови матери α-фетопротеина: может использоваться независимо для изолированного скрининга дефектов невральной трубки, не используется для скрининга синдрома Дауна. Повышенный уровень позволяет заподозрить такую патологию, как открытая spina bifida, анэнцефалия, дефекты брюшной стенки, повышенный риск осложнений при беременности (самопроизвольного аборта, отслойки плаценты) или, в некоторых случаях, двойню или многоплодие. Необъяснимое повышение уровня фетопротеина может быть связано с повышенным риском более поздних осложнений беременности, таких как мертворождение или задержка внутриутробного развития;
• и определение уровня в сыворотке крови матери β-ХГЧ, неконъюгированного эстрадиола, α-фетопротеина и иногда ингибина А: этот скрининг может быть использован как альтернатива или дополнение к скринингу 1 триместра.

Скрининг во 2 триместре может также включать:

• целенаправленную ультрасонографию.

Скрининг сыворотки материнской крови на дефекты невральной трубки. Повышение уровня АФП может являться признаком нарушений развития, например открытой spina bifida. Результаты наиболее точны при проведении теста между 16 и 18 неделями гестации, хотя можно это сделать и в сроки 15-20 нед. При определении порогового значения для принятия решения о необходимости дальнейшего тестирования нужно взвесить риск возможной невыявленной патологии против риска осложнений вследствие необоснованных исследований. Как правило, устанавливается пороговое значение 95-98% перцентилей или 2,0-2,5 средних уровней для нормальной беременности (кратные медиане). Чувствительность данного метода равна 80% для открытого несращения позвонков и 90% для анэнцефалии. Закрытая spina bifida, как правило, не выявляется. Выполнение амниоцентеза может потребоваться 1-2% обследованных женщин. Более низкие пороговые значения АФП повышают чувствительность, но снижают специфичность, в результате чего требуется выполнение большого количества процедур амниоцентеза.

Ультрасонография является следующим этапом в случае необходимости дальнейшего обследования. Целенаправленная ультрасонография в комбинации с амниоцентезом или без него выполняется в тех случаях, когда базовая ультрасонография оказывается неэффективна. В связи с тем, что данное исследование в некоторых случаях не выявляет имеющиеся дефекты нервной трубки, многие специалисты рекомендуют выполнение амниоцентеза вне зависимости от результатов ультрасонографии.

Амниоцентез с измерением уровня α-фетопротеина и ацетилхолинэстеразы в амниотической жидкости выполняется в случае необходимости дальнейшего обследования. Повышенный уровень α-фетопротеина в амниотической жидкости может указывать на:

• дефекты невральной трубки;
• другую патологию (пупочную грыжу, врожденный нефроз, кистозную гигрому, гастрошизис, атрезию верхних отделов ЖКТ);
• загрязнение образца кровью плода.

Маркеры патологии амниотической жидкости указывают на вероятное наличие патологии даже в том случае, когда ультрасонография высокого разрешения (которая может обнаружить большинство подобных нарушений) ее не выявляет, и об этом следует проинформировать родителей.

Скрининг материнской сыворотки для выявления хромосомных нарушений. Во время 2 триместра наиболее распространенным является скрининг с применением множественных сывороточных маркеров. Маркеры, выбранные в соответствии со сроком гестации, используются в основном для более точной оценки риска развития синдрома Дауна, связанного также с возрастом матери. При тройном скрининге (α-фетопротеин, ХГЧ и неконъюгированный эстриол) чувствительность для синдрома Дауна равна 65-70%, частота ложно-позитивных результатов около 5%.

При четверном скрининге помимо этих показателей измеряется также уровень ингибина А. При четверном скрининге чувствительность увеличивается примерно до 80%, частота ложно-позитивных результатов составляет 5%.

Если скрининг сыворотки матери позволяет предположить синдром Дауна, выполняется ультрасонография для подтверждения гестационного возраста; в случае неправильного его определения ранее оценка риска производится заново. Если первый образец был взят слишком рано, следует взять еще один образец в надлежащие сроки. Амниоцентез особенно важно предложить в том случае, когда риск превышает установленное пороговое значение (как правило, 1 из 270, что примерно равно риску при возрасте матери >35).

Тройной скрининг помогает оценить риск развития трисомии по 18-й хромосоме, показателем которой является низкий уровень всех трех маркеров сыворотки. Чувствительность для трисомии по 18-й хромосоме равна примерно 60-70%; частота ложно-позитивных результатов около 0,5%. Сочетание скрининга сыворотки с ультрасонографией увеличивает чувствительность примерно до 80%.

Целенаправленная ультрасонография. Целенаправленную ультрасонографию выполняют в некоторых перинатальных центрах для оценки риска развития хромосомных аномалий путем поиска анатомических признаков, связанных с анеуплоидией у плода (так называемых мягких маркеров). Тем не менее анатомические признаки не являются достаточными для диагностики соответствующих хромосомных нарушений, и все «мягкие» маркеры могут также присутствовать у плода без хромосомных аномалий. Однако при обнаружении подобных маркеров можно предложить женщине амниоцентез для подтверждения или исключения хромосомной патологии. При наличии значительного анатомического нарушения вероятность хромосомных патологий у плода выше. К недостаткам данного метода относятся тревога родителей при обнаружении маркера и необоснованный амниоцентез. Несколько медицинских центров, имеющих практику подобных исследований, сообщают об их высокой чувствительности, но соответствуют ли нормальные данные ультразвукового исследования низкому риску хромосомных аномалий плода, пока неясно.

Последовательный скрининг в 1 и 2 триместрах

Неинвазивный четверной скрининг в 1 и 2 триместрах может выполняться последовательно, при этом инвазивное генетическое тестирование плода следует отложить до получения результатов скрининга во 2 триместре, вне зависимости от того, показывают ли результаты скрининга в 1 триместре наличие нарушений или нет. Последовательный скрининг с последующим выполнением амниоцентеза повышает чувствительность при выявлении синдрома Дауна до 95%, с частотой ложно-позитивных результатов всего 5%.

Вариант последовательного скрининга, называемый условным последовательным скринингом, основан на уровне риска, определенном при скрининге в 1 триместре.