Трансплантация почки

В 2000 г. в США было 375 000 таких больных. Терапия пациентов с КСЗП возможна только путём регулярного ГД или ПД, либо с помощью трансплантации донорской почки. В США применяют, главным образом, ГД, проводимый в специализированных центрах. Однако сопоставление терапии с помощью искусственного замещения функции почек (ЗФП) и пересадки донорского органа показывает, что именно трансплантация почки — идеальный метод лечения большинства больных с КСЗП. Преимущества трансплантациии: большая продолжительность жизни пациентов, меньшая смертность, более низкая стоимость лечения и гораздо более высокое качество жизни. Более того, научные достижения, позволяющие добиваться увеличения выживаемости пересаженной почки как в краткосрочном, так и в долгосрочном плане, сулят ещё большие преимущества трансплантациям в сравнении с ГД. Сейчас средняя продолжительность жизни пациентов с успешно трансплантированной почкой составляет более 20 лет. Но эта замечательная цифра омрачается тем фактом, что потребность в донорских почках много больше, чем количество доступных органов. На декабрь 2003 г. в листе ожидания пересадки почки находилось 56 000 человек. С учётом того, что за год выполняется в среднем 15 000 пересадок (хотя этот показатель и увеличивается, но очень медленно), ясно, что эта очередь будет только расти. А поскольку смертность среди лиц с КСЗП весьма высока, многие из них умирают, так и не дождавшись донорской почки.

Отбор пациентов

Количество противопоказаний к пересадке почки небольшое. Нельзя проводить трансплантацию почки больным, страдающим активным инфекционным заболеванием, хроническим иммунологическим заболеванием в стадии обострения (которое потенциально может сопровождаться развитием почечной недостаточности), злокачественными метастазирующими новообразованиями, а также лицам, которые (по медицинским или иным причинам) не в состоянии соблюдать необходимый режим, и тем, у кого высок риск оперативного вмешательства по причинам, не связанным с КСЗП. Хотя возрастных ограничений для трансплантации почки не существует, но успех пересадки органа в значительной мере зависит от количества сопутствующих заболеваний у больного. Поэтому пациентов преклонного возраста следует тщательно обследовать на предмет наличия таких заболеваний и информировать их о риске трансплантации в их состоянии. ВИЧ-инфицирование исторически считалось противопоказанием к пересадке почки, однако были проведены успешные трансплантации пациентам при отсутствии у них оппортунистических инфекций, у которых не наблюдалась репликация вируса, а количество С04+-лейкоцитов в крови было более 200.

Обследование реципиента

Целями обследования потенциального реципиента донорской почки являются идентификация степени иммунологических различий между донором и реципиентом; выявление устранимых сопутствующих патологий у реципиента, которые могут увеличить риск операции по трансплантации или последующей иммуносупрессии и разъяснение больному преимуществ и рисков трансплантации почки. Особое внимание следует обратить на причину возникновения КСЗП и вероятность вовлечения в патологический процесс пересаженной почки. Обязательно нужно учесть имеющиеся у больного сопутствующие заболевания и возможное влияние на них иммуносупрессии. Например, известно, что возраст старше 50 лет, наличие сахарного диабета, электрокардиографические аномалии, ишемическая болезнь сердца (ИБС) или ЗСН указывают на высокую вероятность сердечной смерти или сердечных приступов. Некоторые малотравматичные методы исследования, например визуализация сосудов солями таллия или эхокардиограмма после введения добутамина, позволяют оценить риск развития сердечных осложнений и предупредить проведение ангиографии у больных с поражениями сердца и сосудов. Выявление опухолей проводится обычными методами, с учётом возраста больного. Если у больного имелась опухоль, проведение трансплантации возможно после ремиссии продолжительностью от 2 до 5 лет (в зависимости от степени инвазии и типа опухоли). Ожирение несколько увеличивает риск осложнений, связанных с затруднённым заживлением ран, но в целом долгосрочные результаты у пациентов с ожирением такие же, как и у больных с нормальным весом, если, конечно, ожирение не отягощено сердечно-сосудистой патологией. Обычно также и психологическое тестирование потенциальных реципиентов. Проводятся тесты на присутствие ВИЧ и вирусов гепатита В и С. В некоторых случаях показано визуализирующее обследование почек и нижних отделов мочевыводящих путей. После того, как больной становится кандидатом на трансплантацию почки, у него проводится типирование по антигенам системы АВО и лейкоцитарным антигенам человека HLA. Одновременно серологическими методами оценивают присутствие ЦМВ и вируса ветряной оспы. В его крови также оценивается содержание цитотоксических реактивных антител (ЦРА) против наиболее распространённых HLA-антигенов. Для этого используется так называемая панель реактивных антител. Если больной пребывает в листе ожидания трансплантации более 1 года, его состояние следует периодически оценивать заново.

Обследование донора

Хотя риск при донорстве мал, его, тем не менее, следует подробно разъяснить потенциальному донору. В частности, примерно 0,02% (т.е. 2 человека из 10 000) доноров гибнут в ходе операции. Послеоперационные осложнения (инфекции, кровотечения и т.д.) наблюдают у 0,5-3,0% доноров. У некоторых доноров развивается КСЗП, но это происходит не чаще, чем по населению в целом. Иногда в течение какого-то времени после донорства наблюдаются слабая АГ и протеинурия, но в долгосрочном плане последствий донорство сейчас не даёт. После установления совместимости донора и реципиента по антигенам АВО и выявлении хорошего совпадения при иммунологическом типировании потенциальный донор почки подвергается обследованию. Если потенциальных доноров несколько, выбирается тот, у которого меньше различий с реципиентом по HLA-антигенам. Прежде всего при обследовании донора обращают внимание на состояние его почек. Это необходимо, чтобы убедиться в том, что остающаяся у донора почка здорова и не потеряет свою функциональную активность в результате донорства. Противопоказаниями к донорству являются АГ, протеинурия, мочекаменная болезнь, структурные и функциональные заболевания почек. Если у потенциального донора в семье имелись случаи заболевания сахарным диабетом, нужно провести у него тест с сахарной нагрузкой для выявления скрытой формы этой патологии. Если у потенциального реципиента поражение почек связано с наследственной почечной патологией (наследственный поликистоз почек, наследственный нефрит), эта патология должна быть диагностирована до пересадки больному почки от здорового донора-родственника. Если предполагается, что донор может быть носителем патологии, проводится визуализация почек с помощью магнитно-резонансной ангиографии или другим доступным способом. Это позволяет выявить имеющиеся структурные или сосудистые нарушения без проведения лапароскопии. Если для трансплантации используется орган умершего человека, его также требуется обследовать. Противопоказаниями к использованию такого органа являются следующие обстоятельства: наличие в почках метастазов злокачественных новообразований; смерть донора наступила по неизвестной причине; донор инфицирован ВИЧ или перед смертью страдал инфекционными заболеваниями. Инфицирование вирусом гепатита С не считают абсолютным противопоказанием — такой донорский орган может быть использован для трансплантации реципиентам, уже положительным по данному вирусу. Не следует разрешать донорство лицам, страдающим АГ, находящимся в преклонном возрасте, с повышенной ККС, олигурией, а также применяющим лекарства для поддержания АД. Если имеются сомнения в функциональной полноценности почек потенциального донора, с его согласия и на индивидуальной основе можно провести их биопсию.

Прогнозирование исхода трансплантации

На вероятность приживления трансплантата и продолжительность его жизни после пересадки влияют и состояние донора, и состояние реципиента, и иммунологическая совместимость донора и реципиента. Конечно, существуют определённые различия в данных, связанные с естественной вариабельностью, но, судя по цифрам, приводимым в докладе Системы данных по нефрологии США, молодые реципиенты с низким уровнем ЦРА и небольшим сроком пребывания на ЗФП, к тому же работающие или обучающиеся в колледжах, имеют очень высокие шансы полноценного приживления и длительного функционирования пересаженной донорской почки. На приживаемость влияют также расовая и этническая принадлежность реципиента и донора — лучше всего приживаются и дольше всего работают почки, пересаженные от донора, не принадлежащего к негроидной расе, реципиенту, который также не принадлежит к ней и не является латиноамериканцем. Почки от живых доноров приживаются лучше, чем органы умерших. Другие связанные с донором обстоятельства, которые улучшают приживаемость трансплантированной почки, — молодой возраст донора и минимальное время холодовой ишемии органа перед пересадкой. Напротив, наличие у донора АГ, инсульта как причина смерти или ККС в момент смерти более 1,5 требуют отнести донорскую почку к донорским органам со сниженными показателями, поскольку приживаемость таких органов ниже, чем обычно. И, конечно, на успех трансплантации существенное влияние оказывает иммунологическая совместимость донора и реципиента. При тщательном HLA-типировании, выявлении ЦМВ и примерном совпадении индексов массы тела донора и реципиента вероятность успеха пересадки и длительного функционирования пересаженной почки весьма высока.

Процесс трансплантации

Начало иммуносупрессии

За редкими исключениями, все реципиенты пересаженной почки во время трансплантации получают высокую дозу глюкокортикоидов. Затем переходят на более низкие начальные поддерживающие дозировки. У больных с высоким риском острого отторжения пересаженной почки в начале иммуносупрессии можно применить терапию антителами. К таким больным относятся пациенты с высокой концентрацией ЦРА в крови, с ранее проводившимися пересадками органов и афро-американцы. Показана терапия антителами и при сильных различиях донора и реципиента по HLA-антигенам. Применимы следующие препараты: антитимоцитарный глобулин, муромонаб/СОЗ и антитела-блокаторы рецептора к ИЛ-2.

Нефрэктомия у донора

Почку у живого донора извлекают через открытый доступ или с помощью лапаротомии. Каждый метод имеет свои преимущества и недостатки. Поскольку левая почка имеет более длинную почечную вену, и доступ к ней проще, для пересадки обычно используют именно её. В последнее время чаще применяют лапароскопию — техника этой операции хорошо отработана и её чаще всего предпочитают доноры. В принципе при извлечении донорской почки путём лапароскопии меньше сроки послеоперационного пребывания донора в стационаре, он быстрее возвращается на работу, слабее боль. Но такая операция дороже, занимает больше времени, требует большого периода обучения технике предотвращения тепловой ишемии у донорской почки, чем извлечение почки через открытый доступ. У мёртвых доноров извлекаются обе почки, вместе с фрагментами аорты и нижней полой вены. Эта процедура обычно проводится одновременно с забором других органов. Затем извлечённые органы сепарируются и хранятся в специальных консервирующих растворах при низкой температуре до момента трансплантации.

Имплантация трансплантата

Пересаживаемая почка размещается в правой или левой подвздошной ямке. Почечные вена, артерия присоединяются анастомозами по типу «конец-в-стенку». Донорская почечная вена присоединяется к наружной подвздошной вене, а донорская почечная артерия — к любой из наружных подвздошных артерий, общей подвздошной артерии или к внутренней подвздошной артерии. Мочеточник вшивается в мочевой пузырь. Слизистая мочевого пузыря при этом слегка обжимается вокруг вшитого мочеточника, формируя туннель, предупреждающий пузырно-мочеточниковый рефлюкс или утечку мочи. Во время операции чаще всего применяется внутримочеточниковый стент, который не позволяет мочеточнику спадаться и предупреждает утечку мочи. Лимфатические сосуды для профилактики постоперационного лимфоцеле перевязываются. При стандартном закрытии операционной раны дренажи, как правило, не устанавливаются. Их применяют только в тех случаях, если больному вводились антикоагулянты, либо если есть основания подозревать возможность утечки из сосудистых или пузырно-мочеточникового анастомоза. Во время операции устанавливается катетер Фолея, который сохраняется на протяжении 5 дней. Если донорская почка не подвергалась слишком длительной ишемии и во время трансплантации не было технических проблем, вскоре пересаженный орган начинает продуцировать мочу.

Иммунология и фармакотерапия

Иммунология

Для лучшего понимания состояния реципиента с пересаженной почкой и механизмов действия фармакологических агентов, применяемых для предупреждения отторжения трансплантата, полезно ознакомиться с основными данными о способах распознавания иммунной системы чужеродных материалов и её ответах на присутствие аллотрансплантата.

Главный комплекс гистосовместимости (HLA). Клетки млекопитающих, птиц и костистых рыб на своей поверхности имеют антигенные молекулы, относящиеся к HLA. Эти молекулы необходимы для иммунной системы, предназначенной для распознавания и реакции на чужеродные антигены. Гены, кодирующие молекулы HLA, у человека расположены на коротком плече 6-й хромосомы и продуцируют так называемые HLA-белки. Молекулы HLA выполняют две функции. Во-первых, они являются «метками», которые позволяют иммунной системе распознавать «своё» и «чужое», а, во-вторых, эти молекулы направляют и координируют иммунологического рецепторного распознавания Т-лимфоцитами антигенов, образуя с ними комплексы. Принято разделять молекулы HLA на два класса. Молекулы HLA класса I экспрессированы на всех клетках организма и их принято называть антигенами типов HLA-A, -Е и -С. Молекулы HLA класса II присутствуют только на поверхности антиген-представляющих клеток (АПК) и называются антигенами HLA-DR, -DP и -DQ. От каждого из родителей наследуется по одному гаплотипу HLA (локусу из 6 генетически связанных молекул семейства HLA). Иммунный ответ на пересаженную почку вызывают, главным образом, антигены HLA-A, HLA-B и HLA-DR. При совпадении антигенных детерминант в этих молекулах у почек донора и реципиента донорскую почку принято называть «не имеющей антигенных отличий», хотя, конечно, эти отличия, скорее всего, имеются, но локализованы в антигенах менее значимых молекул типов HLA-C, -DP, -DQ или других. И, хотя успехи иммунносупрессивной терапии значительно расширили возможности пересадок, всё-таки наибольшая вероятность хорошего приживления и длительного функционирования будет у донорского органа, который по обоим гаплотипам HLA совпадает с реципиентом (чаще всего донор при этом — близкий родственник реципиента) или который считается «не имеющим антигенных отличий» органом умершего. Чем больше различаются антигены HLA у донора почки и её реципиента, тем ниже вероятность её выживания после трансплантации.

Антиген-представляющие клетки. АПК повсеместно представлены в тканях организма и помогают Т-лимфоцитам распознавать чужеродные антигены. В качестве АПК могут служить моноциты, макрофаги, дендритные клетки и активированные В-лимфоциты. Путём фагоцитоза или с помощью поверхностных иммуноглобулинов (В-лимфоциты) АПК захватывают чужеродный антиген, разрушают его до пептидов, а затем экспрессируют эти чужеродные пептиды в виде комплексов с молекулами HLA класса II. После взаимодействия с рецепторами Т-лимфоцитов и ряда последующих событий Т-лимфоциты приобретают возможность специфически отвечать на данный чужеродный антиген.

Т-лимфоциты созревают в тимусе и являются ключевым звеном в клеточном иммунитете, опосредующем в том числе и реакции распознавания и отторжения трансплантата. Эта особенность делает Т-лимфоциты обычной мишенью многих лекарственных препаратов, разработанных для предупреждения отторжения пересаженных органов. Главная особенность, определяющая роль Т-лимфоцитов в иммунных ответах, — их способность к распознаванию чужеродных антигенов с помощью своих поверхностных Т-клеточных рецепторов (TCR). Распознавание осуществляется прямым и непрямым способами. Непрямое распознавание опосредуется взаимодействием TCR с комплексами антигенов и молекул HLA на поверхности АРК. Прямое распознавание связано со способностью некоторых субпопуляций Т-лимфоцитов к распознаванию чужеродных молекул HLA, которые не связаны с молекулами HLA на АПК. Имеется два основных класса Т-лимфоцитов: Т-лимфоциты-помощники (Т-хелперы, Т^н-лимфоциты), экспрессирующие на поверхности молекулы типа CD4 (т.е. являющиеся CD4-положительными Т-лимфоцитами, CD4⁺-Т-лимфоцитами), и цитотоксические Т-лимфоциты, экспрессирующие на поверхности молекулы типа CD8 (CD8⁺-Т-лимфоциты). CD4⁺-Т-лимфоциты распознают молекулы HLA класса II на АПК, тогда как CD8⁺-Т-лимфоциты могут распознавать только молекулы HLA класса I. После распознавания чужеродного антигена (например, антигена пересаженной донорской почки) CD4⁺-Т-лимфоциты активируются и инициируют иммунный ответ на этот антиген, продуцируя ряд цитокинов, запускающих активацию и пролиферацию В-лимфоцитов и вызывающих активацию цитотоксических CD8⁺-Т-клеток. Активировавшиеся цитотоксические CD8⁺-Т-клетки начинают убивать экспрессирующие распознанный чужеродный антиген клетки-мишени, используя для этого цитотоксические молекулы (перфорины, гранзимы) и белок Pas, запускающий апоптоз.

Взаимодействие Т-лимфоцитов и АПК. Для реакции отторжения трансплантата центральное значение имеет взаимодействие Т-лимфоцитов с АПК. Термином сигнал 1 обозначается начальное связывание Т-клетки и АПК, опосредуемое взаимодействием комплекса TCR/CD3 с комплексом молекул HLA класса II и чужеродного пептида на поверхности АПК. Сигнал 1 — Ca²⁺-зависимый процесс и заканчивается он активацией кальциневрина. Если далее никаких событий не происходит, развивается анэргия. Для развития же иммунного ответа необходим сигнал 2, так называемая костимуляция. Лучше всего изучен костимулирующий сигнал, опосредуемый молекулами CD28 и В7 Т-лимфоцита на поверхности АПК. Формирование комплекса CD28/B7 приводит к передаваемому внутрь клетки сигналу, стимулирующему продукцию интерлейкина-2 (ИЛ-2) и вызывающему активацию Т-лимфоцита. В то время, как В7 экспрессируется только на покоящихся Т-клетках, другая поверхностная молекула Т-лимфоцитов, антиген-4-иммуноглобулин цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA4), экспрессируется только на активированных Т-клетках. CTLA4 связывается главным образом с В7, причём это связывание подавляет развитие иммунного ответа. Таким образом работает отрицательная регуляторная обратная связь. Другой костимулятор, молекула CD40, обнаружен на АПК и предназначен для активации В-лимфоцитов. CD40 связывается со своим лигандом (CD40L) на Т-лимфоцитах. Формирующийся комплекс CD40/CD40L очень важен при запуске продукции иммуноглобулинов В-клетками и процессах переключения этих клеток с продукции одного класса иммуноглобулинов на продукцию другого.

B-клетки (В-лимфоциты) созревают во многих местах организма, в т.ч. в печени, селезенке и лимфатических узлах. При стимуляции сигналами к активации и пролиферации, поступающими от Т-клеток (Т-лимфоцитов), В-клетки активируются и начинают продуцировать иммуноглобулины. Неспециализированные В-клетки продуцируют иммуноглобулины (Ig) М (IgM), но при специализации происходит переключение продукции на IgA, IgE или IgG. Иммуноглобулины (их также принято называть антителами) опосредуют опсонизацию, необходимую для фагоцитоза, участвуют в реакциях антителозависимой цитотоксичности, способствуют фиксации на клетках-мишенях компонентов комплемента. В-клетки и антитела участвуют в так называемой сверхострой реакции отторжения трансплантата (немедленной деструкции пересаженного органа за счёт предсуществующих антител). Кроме того, антитела участвуют в остром гуморальном отторжении и развитии хронической дисфункции пересаженного органа.

Фармакотерапия

Количество доступных лекарственных препаратов иммуносупрессивного действия значительно выросло за последние 20 лет. Иммуносупрессанты используют для индуцированной терапии сразу после пересадки органа, для поддерживающей терапии и профилактики отторжен1ия трансплантатов и для лечения острого отторжения.

Ингибиторы кальциневрина, циклоспорин А и такролимус, — основные препараты при поддерживающей иммуносупрессивной терапии и профилактике отторжения пересаженной почки. У циклоспорина А и такролимуса очень близкие побочные эффекты, но гиперлипидемия, АГ, гисуртизм и гиперплазия языка чаще наблюдаются при применении циклоспорина А, а посттрансплантационный сахарный диабет (ПТСД) и нейротоксическое действие — при применении такролимуса. Оба вещества обладают также значительным нефротоксическим действием. Показано, что такролимус можно также применять при стероидрезистентном остром отторжении.

Ингибитор одной из мишеней рипамицина (ОМР) сиролимус в настоящее время также применяют для поддерживающей иммунносупрессивной терапии, особенно при отмене ингибиторов кальциневрина. Побочные эффекты заключаются в развитии гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, цитопении и диареи. При совместном применении сиролимус может усилить токсическое действие циклоспорина А.

Препараты, угнетающие пролиферацию клеток, микофенолата мофетил и азатиоприн, используются в комплексе с ингибиторами кальциневрина и глюкокортикоидами для поддерживающей иммуносупрессивной терапии. Микофенолата мофетил часто вызывает диарею и чувство дискомфорта в ЖКТ, а также может вызвать цитопению и увеличивает риск активации ЦМВ I. Азатиоприн, аналог пуринов, неселективный ингибитор пролиферации лимфоцитов и может вызвать цитопению и даже рост злокачественных новообразований.

Глюкокортикоиды используют и в начале иммунносупрессивной терапии, и при поддерживающей терапии, и для лечения острого отторжения. К сожалению, они также не лишены хорошо известных побочных эффектов: их применение может привести к развитию АГ, непереносимости глюкозы, ожирению, катаракте, плохому заживлению ран, остеопорозу и остеонекрозу. Известен достаточно широкий список состояний, при которых применение глюкокортикоидов противопоказано. Однако глюкокортикоиды до сих остаются одним из основных средств современной иммуносупрессивной терапии.

Терапию антителами после трансплантации почки проводят во многих ситуациях, в т.ч. при остром гуморальном отторжении, остром отторжении, не чувствительном к действию глюкокортикоидов, в начале иммуносупрессивной терапии у больных с высоким содержанием ЦРА в крови, при повторной трансплантации, положительной перекрёстной пробе с В-лимфоцитами, несовместимости донора и реципиента по антигенам АВО и в других случаях высокого иммунологического риска. Муромонаб/СБЗ — моноклональные мышиные антитела против комплексов CD3, входящего в состав TCR. Их вводят внутривенно на протяжении 7—14 дней в начале иммуносупрессивной терапии или при терапии острого отторжения. Побочные эффекты связаны с синдромом избыточного выброса цитокинов, который иногда осложняется увеличением проницаемости стенок капилляров и отёком лёгких. Реже наблюдаются асептический менингит, сывороточная болезнь, глубокая иммуносупрессия и лимфопролиферативные заболевания. Препараты политональных антител (антилимфоцитарный глобулин, антитимоцитарный глобулин) также используют в начале иммуносупрессии и при лечении острого отторжения. Препараты получают, вводя в кровь животных (лошадей, кроликов и т.д.) экстракты из лимфатических узлов или тимуса человека и очищая формирующиеся в ответ антитела. Эти средства инактивируют лимфоциты человека за счёт связывания с ними и на достаточно длительный срок блокируют пролиферацию этих клеток. Побочные эффекты связаны с иммуносупрессией, гетерогенностью состава препаратов, аллергическими или анафилактическими реакциями пациента на чужеродный белок и цитопенией. Наконец, доступны такие препараты, как даклизумаб и базиликсимаб, которые представляют собой очищенные соответственно на 90 и 75% моноклональные антитела человека против компоненты CD25 рецепторов к ИЛ-2. Эти препараты применяются в начале иммуносупрессивной терапии и для профилактики острого отторжения трансплантата.

Показано, что их использование достоверно снижает риск острого отторжения с минимальным количеством побочных эффектов.

Взаимодействие препаратов. Сложно описать все возможные лекарственные взаимодействия, однако клиницист обязан помнить главные типы этих взаимодействий, особенно при применении нового препарата или оценивая побочные эффекты, ранее ему не встречавшиеся. В общем случае, взаимодействия заключаются в изменении всасывания, метаболизма и выведении одного лекарственного средства в присутствии другого, или являются результатом суммирования или синергизма побочных эффектов двух препаратов, обладающих похожим побочным действием. В частности, некоторые факторы (антациды, холестирамин, обильная пища) ослабляют всасывание иммуносупрессантов в ЖКТ, тогда как другие (препараты для активации моторики ЖКТ) — усиливают их всасывание. Метаболизм такролимуса и циклоспорина А опосредуется цитохромом р450-ЗА4. Соответственно, факторы, которые могут изменить работу этой системы, будут влиять на метаболизм ингибиторов кальциневрина за счёт изменения скорости их метаболизма. Результатом будет либо токсическое действие иммуносупрессанта, либо недостаточная для терапевтического эффекта этого лекарственного средства его концентрация в крови больного. Примеры лекарств, влияющих на скорость метаболизма такролимуса и циклоспорина А, — некоторые противогрибковые препараты, БКК, противосудорожные средства, ряд противомикробных препаратов и даже грейпфрутовый сок. При действии на цитохром р450 может упасть скорость выведения из организма статина. Результатом может быть развитие миопатии и рабдомиолиза. У любого больного дозировка противомикробных и многих других лекарственных средств зависит от состояния функции его почек. Но в данном случае при определении дозировки следует принять во внимание и возможность влияния назначаемых препаратов на метаболизм такролимуса и циклоспорина А. Ряд лекарственных агентов обладают схожими с иммуносупрессантами побочными эффектами. Поэтому при совместном применении возможно суммирование этих эффектов или даже синергизм в их развитии. К таким агентам относятся аллопуринол, триметоприм-сульфаметоксазол, ингибиторы АПФ. К взаимодействующим таким же образом препаратам относятся также ганцикловир и азатиоприн — оба способны вызвать миелосупрессию. НПВП и ингибиторы АПФ при совместном применении с ингибиторами кальциневрина могут изменить нежелательным образом гемодинамику гломерул. Поскольку пациенты с пересаженной почкой обычно получают комплексную лекарственную терапию и у них нередко имеется тромбоцитопения, прописывать им антикоагулянты и противотромбоцитарные средства следует с особой осторожностью. Конечно, приводимые здесь рекомендации не являются исчерпывающими. Но, чтобы избежать нежелательных последствий из-за взаимодействия лекарственных препаратов, их лучше учитывать.