Медуллярный рак щитовидной железы

Примерно в 75% случаев МРЩЖ является спорадическим, а в остальных — семейным, ассоциированным с одним из трех наследственных синдромов: семейным изолированным МРЩЖ, множественной эндокринной неоплазией НА [МЭН ПА (МРЩЖ, феохромоцитома и первичный гиперпаратиреоз)] или МЭН ПБ [МРЩЖ, феохромоцитома, множественные невромы слизистых и (редко) первичный гиперпаратиреоз].
В основе МРЩЖ лежат мутации протоонкогена RET, расположенного на хромосоме 10q11.2. Ген RET кодирует мембранный рецептор с тирозинкиназной активностью, лиганды которого принадлежат к семейству нейротропного фактора, продуцируемого глиальными клетками (GDNF). Этот рецептор экспрессируется в процессе развития на мигрирующих клетках нервного гребешка, дающих начало нейроэндокринным клеткам (С-клеткам и клеткам мозгового вещества надпочечников), а также клеткам парасимпатических и симпатических ганглиев периферической нервной системы. Различные мутации гена RET обусловливают пять разных синдромов. В основе МЭН ПА и семейного МРЩЖ лежат некоторые активирующие мутации этого гена. Другие активирующие мутации приводят к МЭН ПБ. Более чем в половине случаев спорадического МРЩЖ имеет место клональная соматическая мутация (т. е. обнаруживаемая только в опухолевых клетках), идентичная одной из мутаций, обусловливающих семейные формы МРЩЖ. Перестройка гена RETc образованием химерного гена часто наблюдается и в клетках папиллярного рака щитовидной железы. Эксперименты на трансгенных мышах показывают, что перестройка гена RET достаточна для развития папиллярного рака щитовидной железы. Наконец, инактивирующие мутации гена RET вызывают болезнь Гиршспрунга — врожденное отсутствие парасимпатических ганглиев брюшной полости, сопровождающееся нарушением моторики кишечника, что приводит к гигантизму толстой кишки (мегаколон).

Клинические проявления синдромов множественной эндокринной нелоплазии

МЭН I
Гиперплазия околощитовидных желез (очень часто)

Опухоли поджелудочной железы (доброкачественные или злокачественные)

• Гистринома
• Инсулинома
• Глюкагонома, ВИПома (обе редко)

Опухоли гипофиза

• Секретирующие гормон роста
• Секретирующие пролактин
• Секретирующие АКТГ

Прочие опухоли: липомы, карциноид, аденомы надпочечников и щитовидной железы

МЭН IIА
Медуллярный рак щитовидной железы

Феохромоцитома (доброкачественная или злокачественная)

Гиперплазия околощитовидных желез

МЭН IIБ
Медуллярный рак щитовидной железы
Феохромоцитома
Невромы мышц, ганглионевромы
Марфаноподобная внешность
Гиперпаратиреоз (очень редко)

{module директ4}

МРЩЖ обычно локализуется в центре или верхней части долей щитовидной железы. В спорадических случаях он, как правило, развивается лишь в одной из долей, но при семейных формах часто оказывается мультицентрическим и двусторонним. Гистологически МРЩЖ раньше отличали от других раков щитовидной железы по наличию амилоида (эозинофильного вещества, окрашивающегося Конго красным). Затем выяснилось, что амилоид состоит из плотных фибриллярных отложений белка, образующих складчатый слой (β-структура). При МРЩЖ таким белком является прокальцитонин или сам кальцитонин. Поэтому морфологический диагноз МРЩЖ устанавливают по иммуногистохимической окраске на кальцитонин.
МРЩЖ протекает по-разному. Спорадические опухоли бывают как очень агрессивными, так и крайне малоактивными; 5-летняя выживаемость больных составляет 50%. Что касается семейных форм, то их течение зависит от синдромов. Наиболее агрессивно МРЩЖ протекает при синдроме МЭН IIБ; в течение 2 лет выживает не более 50% больных. При МЭН IIА течение МРЩЖ напоминает таковое спорадических форм опухоли. Наименее агрессивно протекает изолированный семейный МРЩЖ. Опухоль может распространяться на регионарные лимфоузлы или давать гематогенные метастазы в легкие и другие органы. Метастазирующая опухоль иногда сопровождается хронической диареей, патогенез которой неясен. Помимо кальцитонина, эти опухоли секретируют различные другие биологически активные вещества, включая простагландины, серотонин, гистамин и пептидные гормоны (АКТГ, соматостатин, кортикотропин-рилизинг гормон). В некоторых случаях диарею устраняет длительно действующий аналог соматостатина (октреотид), который блокирует секрецию перечисленных веществ.
Кальцитонин — маркер МРЩЖ. Большую надежность этот маркер приобретает в условиях стимуляции его секреции. Обычно для этого используют пентагастрин (0,5 мкг/кг внутривенно за 5 секунд) или быструю инфузию глюконата кальция (2 мг/кг за 1 минуту). Пробы крови берут до и через 1, 2 и 5 минут после стимуляции. Для повышения чувствительности проводят комбинированный тест: после инфузии кальция сразу же вводят пентагастрин. На ранних стадиях развития опухоли базальный уровень кальцитонина часто остается нормальным, но при диссеминированном МРЩЖ исходная концентрация кальцитонина во много раз превышает норму. Несмотря на это, содержание кальция в сыворотке не меняется. Опухоль обычно секретирует формы кальцитонина с большей молекулярной массой и меньшей биологической активностью, но нередко возрастает уровень и мономерного кальцитонина. В большинстве случаев вместо стимуляционных проб проводят анализ онкогена RET, но базальный уровень кальцитонина сохраняет свое значение в качестве показателя активности опухоли.
Всех членов семьи больного-носителя мутаций гена RET необходимо обследовать на предмет МРЩЖ и его ассоциации с синдромами МЭН IIА и МЭН IIБ. При выявлении мутации этого гена обычно рекомендуют тотальную тиреоидэкто-мию еще до развития рака или повышения уровня кальцитонина. Детей в семьях с известной мутацией RET рекомендуется исследовать на носительство мутации сразу после рождения. При обнаружении мутации проводят тотальную тиреоидэктомию с иссечением лимфоузлов, а в отсутствие мутации дальнейших исследований не требуется. Однако сроки профилактической тиреоидэктомии в случаях бессимптомного носительства мутаций RET зависят от точного генотипа (т. е. мутантного кодона этого гена) и клинических обстоятельств. В случаях высокого риска специалисты рекомендуют проводить операцию до 6-12-месячного возраста, при среднем риске — до 5-летнего возраста, а при низком риске тиреоидэктомию можно отложить до 10-летнего возраста. Поскольку в основе более 95% случаев наследственного МРЩЖ и до 25% случаев спорадической опухоли лежит ограниченное число мутаций гена RET, исследования можно проводить с помощью стандартных наборов.
Исследование членов семьи необходимо даже при кажущемся спорадическим МРЩЖ, так как почти в 25% новых случаев пробанд принадлежит к семьям с носительством того или иного наследственного синдрома. Как и при известном семейном МРЩЖ, у ближайших родственников проводят провокационные пробы на секрецию кальцитонина или анализируют ДНК в клетках опухоли и других клетках на предмет мутаций гена RET. Выявление мутации только в опухолевой ткани позволяет считать ее соматической, а опухоль — спорадической. Наличие одинаковой мутации и в опухоли, и в геномной ДНК свидетельствует о семейной форме заболевания и требует тщательного исследования всех членов семьи.