Глюкокортикоиды и надпочечниковые андрогены

Нарушения функции коры надпочечников лежат в основе синдрома Кушинга, аддисоновой болезни (первичной надпочечниковой недостаточности), гиперальдостеронизма и синдромов их врожденной гиперплазии.
Возможность определения уровней глюкокортикоидов, андрогенов и АКТГ в плазме упростила диагностику нарушений функции коры надпочечников, а успехи хирургического и медикаментозного лечения таких нарушений значительно улучшили прогноз для соответствующих больных.

Эмбриология
Корковое вещество надпочечников имеет мезенхимальное происхождение и образуется из закладки клеток, экспрессирующих специфические факторы транскрипции. На 2-м месяце внутриутробной жизни корковое вещество уже можно различить как отдельный орган, состоящий из фетальной и дефинитивной (подобной зрелой коре) зон. Затем этот орган быстро увеличивается; к середине беременности его размеры превышают размеры почек, а вес по отношению к весу тела гораздо больше, чем у взрослых людей, причем основную массу коркового вещества составляет фетальная зона. В развитии и дифференцировке надпочечников важнейшую роль играют гены, кодирующие ряд факторов транскрипции, в частности — SF-1 (стероидогенный фактор-1) и DAX1; мутации гена DAX1 лежат в основе врожденной гипоплазии надпочечников. К середине беременности устанавливается контроль АКТГ над корой надпочечников плода, но поскольку в фетальной зоне отсутствует 3β-гидроксистероиддегидрогеназа, эти железы продуцируют в основном дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и ДГЭА-сульфат, которые, подвергаясь 16α-гидроксилированию в печени, служат предшественниками эстрогенов, вырабатываемых плацентой. Дефинитивная зона коры надпочечников плода синтезирует кортизол. Мутации генов рецепторов АКТГ или меланокортина-2 лежат в основе семейной недостаточности глюкокортикоидов (изолированной резистентности к АКТГ).

Анатомия
Фетальная зона сохраняется до самого рождения, после чего постепенно атрофируется и к 3-месячному возрасту полностью исчезает. Соответственно значительно уменьшается и вес надпочечников. В течение 3 лет из клеток внешнего слоя коры формируются три зоны, характерные для зрелого организма: клубочковая, пучковая и сетчатая.
Надпочечники взрослого человека (общим весом 8-10 г) располагаются в забрюшинном пространстве выше и медиальнее верхних полюсов почек и окружены фиброзной капсулой. На долю коркового вещества приходится 90%, а на долю мозгового — 10% их веса.
Кора надпочечников обильно васкуляризована; артериальная кровь поступает в нее по ветвям нижней диафрагмальной артерии, почечной артерии и аорты. Мелкие ветви этих сосудов образуют под капсулой надпочечников артериальное сплетение. Отсюда по тонким каналам (синусам) кровь проникает в корковое и мозговое вещество и оттекает по центральной вене каждой железы. Правая надпочечниковая вена впадает прямо в нижнюю полую вену, а левая — в левую почечную вену. Поэтому катетеризировать левую надпочечниковую вену легче, чем правую.

Гистология
В коре надпочечников, как уже отмечалось, различают три зоны: клубочковую (наружную), пучковую (промежуточную) и сетчатую (внутреннюю), хотя пучковая и сетчатая зоны функционируют как одно целое. В клубочковой зоне, вырабатывающей альдостерон и занимающей по объему 15% всего коркового вещества, отсутствует 17α-гидроксилаза, и поэтому эта зона лишена способности продуцировать кортизол и андрогены. Расположенная непосредственно под капсулой надпочечников, клубочковая зона имеет нечеткую структуру и состоит из мелких клеток с небольшим содержанием липидов. Наиболее широкий слой коры надпочечников — пучковая зона; на ее долю приходится 75% объема всей железы. В ней синтезируется кортизол и андрогены. Клетки пучковой зоны более крупные, содержат больше липидов, и поэтому кажутся прозрачными. Они расположены продольными пучками между узкой сетчатой зоной и наружной клубочковой зоной. Внутренняя пучковая зона, окружающая мозговое вещество надпочечников, также вырабатывает кортизол и андрогены. Компактные клетки этой зоны содержат мало липидов, но богаты гранулами липофусцина. Пучковая и сетчатая зоны регулируются АКТГ; повышение или снижение уровня АКТГ изменяет как структуру, так и функцию этих зон. При недостаточности АКТГ обе они атрофируются, а избыток АКТГ приводит к их гиперплазии и гипертрофии. При хронической стимуляции АКТГ из прозрачных клеток пучковой зоны постепенно исчезают липиды, и они становятся похожими на клетки сетчатой зоны. Компактные клетки сетчатой зоны распространяются вверх, достигая наружной капсулы железы. Считается, что АКТГ остро увеличивает продукцию кортизола пучковой зоной, сетчатая же зона обеспечивает базальную секрецию глюкокортикоидов.

Название «глюкокортикоиды» связано с влиянием этих стероидов на метаболизм глюкозы, но в настоящее время это название применяют к соединениям, действие которых опосредовано специфическими цитозольными рецепторами. Глюкокортикоидные рецепторы присутствуют практически во всех тканях и опосредуют большинство известных эффектов этих стероидов. При модификации структуры природных глюкокортикоидов образуются соединения с большей глюкокортикоидной активностью, обусловленной их большим сродством к соответствующим рецепторам и более длительным сохранением в плазме. Многие синтетические глюкокортикоиды практически лишены минералокортикоидных свойств, и поэтому не вызывают задержки натрия, артериальной гипертонии и гипокалиемии.

Молекулярные механизмы
Чтобы подействовать, глюкокортикоиды должны проникнуть в клетку и связаться с цитозольными белками — глюкокортикоидными рецепторами, большинство которых находится в комплексе с двумя субъединицами белка теплового шока (БТШ-90). После связывания субъединицы БТШ-90 отсоединяются от рецепторного белка, и активированный гормон-рецепторный комплекс поступает в ядро и взаимодействует с акцепторными участками ядерного хроматина. ДНК-связывающий домен рецептора богат остатками цистеина, которые, образуя хелаты с цинком, приобретают конформацию «цинкового пальца». Гормон-рецепторный комплекс действует двумя путями: 1) связываясь со специфическими сайтами ядерной ДНК (глюкокортикоид-чувствительными элементами, ГлЧЭ); 2) взаимодействуя с другими факторами транскрипции, такими как ядерный фактор кВ (важнейший регулятор генов цитокинов). Это изменяет экспрессию специфических генов и приводит к считыванию с них специфических мРНК. Образующиеся белки (в зависимости от экспрессии разных генов в разных тканях-мишенях) ингибируют или активируют те или иные функции клетки. Сами же глюкокортикоидные рецепторы в разных тканях одинаковы. Анализ кДНК глюкокортикоидного рецептора человека обнаружил ее высокую гомологию с генами рецепторов других стероидных гормонов (минералокортикоидов, эстрогенов, прогестерона), рецептора трийодтиронина и онкогеном v-erb А. Стероид-связывающий домен глюкокортикоидного рецептора специфически связывает именно глюкокортикоиды, но кортизол и кортикостерон связываются и с минералокортикоидным рецептором, причем со сродством, не меньшим, чем альдостерон. Специфичность связывания этим рецептором именно минералокортикоидов зависит от присутствия 11β-гидроксистероиддегидрогеназы в классических тканях-мишенях альдостерона («кортизол-кортизоновый шунт»).
Хотя большинство глюкокортикоидных эффектов опосредуется рецепторами, регулирующими экспрессию генов, некоторые эффекты этих соединений реализуются, по-видимому, через рецепторы плазматической мембраны клеток.

Агонисты и антагонисты глюкокортикоидов

Исследования глюкокортикоидных рецепторов позволили обнаружить их агонисты и антагонисты, а также стероиды со смешанным эффектом (частичные агонисты — частичные антагонисты). Были получены и новые лиганды этих рецепторов, обладающие большей специфичностью в отношении связывания с рецепторами или активации определенных генов.

Агонисты
У человека агонистами глюкокортикоидов являются кортизол, синтетические глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон), кортикостерон и альдостерон. Синтетические глюкокортикоиды обладают гораздо большим сродством к глюкокортикоидным рецепторам и большей глюкокортикоидной активностью, чем кортизол (в эквимолярных концентрациях). Сродство кортикостерона и альдостерона к глюкокортикоидным рецепторам также весьма велико, но в норме концентрация этих стероидов в плазме гораздо ниже, чем концентрация кортизола, поэтому их глюкокортикоидные эффекты незначительны.

Антагонисты
Антагонисты глюкокортикоидов связываются с глюкокортикоидными рецепторами, но не изменяют экспрессию генов, необходимую для проявления эффекта. Такие стероиды конкурируют с агонистами (кортизолом) за взаимодействие с рецепторами и, тем самым, препятствуют реакциям на кортизол. Другие стероиды сами по себе являются частичными агонистами (т. е. частично воспроизводят эффекты глюкокортикоидов), но при достаточной концентрации конкурентно ингибируют реакции на более активные агонисты (т. е. являются частичными антагонистами). К ним относятся прогестерон, 11-дезоксикортизол, ДОК, тестостерон и 17β-эстрадиол. В физиологических условиях, однако, значение этих гормонов в качестве индукторов или блокаторов глюкокортикоидных эффектов крайне незначительно, так как они присутствуют в крови в низких концентрациях. Свойствами антагониста глюкокортикоидов обладает антипрогестин RU 486 (мифепристон), который применяли при синдроме Кушинга.

Промежуточный обмен

Глюкокортикоиды, как правило, ингибируют синтез ДНК. В большинстве тканей они ингибируют также синтез РНК и белка и ускоряют распад белка. С одной стороны, это увеличивает количество субстратов, поступающих в промежуточный обмен, но с другой — вредно сказывается на состоянии мышц, костей, соединительной и лимфоидной ткани. Исключением является печень, в которой глюкокортикоиды стимулируют синтез РНК и белка.

Метаболизм глюкозы в печени
Глюкокортикоиды усиливают процессы глюконеогенеза в печени, стимулируя такие ферменты, как фосфоенолпируваткарбоксикиназа и глюкозо-6-фосфатаза. Они повышают чувствительность печени к глюкагону и увеличивают приток в печень субстратов глюконеогенеза из других тканей, особенно мышц. Последний эффект усиливается тормозящим влиянием глюкокортикоидов на поглощение аминокислот и синтез белка в других тканях. Глюкокортикоиды способствуют и липолизу, увеличивая высвобождение глицерина и свободных жирных кислот в кровь, а также молочной кислоты из мышц. Стимулируя активность гликогенсинтетазы и (в меньшей степени) тормозя распад гликогена, глюкокортикоиды увеличивают его запасы в печени. Эти эффекты требуют присутствия инсулина.

Периферический метаболизм глюкозы
Глюкокортикоиды ингибируют поглощение глюкозы мышцами и жировой тканью. Наряду с другими эффектами (описанными выше) это может усиливать секрецию инсулина.

Влияние на жировую ткань
В жировой ткани преобладает липолитический эффект глюкокортикоидов, сопровождающийся высвобождением глицерина и свободных жирных кислот. Отчасти это связано с прямым влиянием этих стероидов на липолиз, но играет роль также торможение утилизации глюкозы и пермиссивный эффект в отношении липолитического действия других гормонов. В то же время классическим проявлением избытка глюкокортикоидов является отложение жира. Этот парадокс может объясняться усилением аппетита под влиянием глюкокортикоидов и липогенным эффектом гипер-инсулинемии, развивающейся в таких условиях. Причины аномального распределения жира при избытке глюкокортикоидов остаются неясными. В типичных случаях наблюдается центральное ожирение с отложением жира на лице, шее и туловище, но не в конечностях.

{module директ4}

Резюме

Влияние глюкокортикоидов на промежуточный обмен можно суммировать следующим образом:

1. В сытом состоянии их эффекты минимальны. Однако в периоды голодания глюкокортикоиды обеспечивают сохранение уровня глюкозы в плазмы за счет активации глюконеогенеза, отложения гликогена в печени и усиленного периферического высвобождения субстратов окисления.
2. Возрастает печеночная продукция глюкозы, равно как и синтез РНК и белка в печени.
3. В мышцах глюкокортикоиды усиливают катаболические процессы (т. е. тормозят поглощение и метаболизм глюкозы и синтез белка, а также стимулируют высвобождение аминокислот).
4. В жировой ткани стимулируется липолиз.
5. Недостаточность глюкокортикоидов характеризуется гипогликеминй, тогда как их избыток — гипергликемией, гиперинсулинемией, атрофией мышц и прибавкой веса с аномальным распределением жира.

Влияние на другие ткани и функции

Соединительная ткань
Избыток глюкокортикоидов ингибирует пролиферацию и функцию фибробластов, приводя к потере коллагена и соединительной ткани и, тем самым, к истончению кожи, легкому образованию кровоподтеков, формированию полос растяжения и плохому заживлению ран.

Кости
Физиологическая роль глюкокортикоидов в регуляции костного метаболизма и гомеостаза кальция неизвестна. Однако избыток глюкокортикоидов непосредственно угнетает новообразование костной ткани, тормозя пролиферацию клеток и синтез РНК, белка, коллагена и гиалуроновой кислоты. Сверхфизиологические дозы глюкокортикоидов вначале стимулируют и резорбцию кости, действуя (по крайней мере, отчасти) через механизм RANKL-RANK-ОПГ. Это приводит к остеолизу и повышению уровня биохимических маркеров костного обмена. Кроме того, глюкокортикоиды потенцируют действие паратиреоидного гормона (ПТГ) и 1,25(OH)D, что еще более усиливает резорбцию костей. Однако при хроническом избытке глюкокортикоидов потеря костной массы обусловлена главным образом торможением процессов костеобразования.

Метаболизм кальция
Глюкокортикоиды резко снижают всасывание кальция в кишечнике, что может приводить к некоторому уменьшению его уровня в сыворотке. Теоретически это должно способствовать развитию вторичного гиперпаратиреоза, чтобы удерживать нормальную концентрацию кальция в сыворотке. Кроме того, глюкокортикоиды могут прямо стимулировать секрецию ПТГ. В действительности, однако, у больных, получающих глюкокортикоидную терапию, уровень интактного ПТГ практически не меняется. Полагают, что торможение всасывания кальция в кишечнике под влиянием глюкокортикоидов обусловлено их антагонизмом по отношению к действию 1,25(OH)D, поскольку ни синтез активных метаболитов витамина D, ни их содержание в плазме не снижаются. На самом деле, уровень 1,25(OH)D при избытке глюкокортикоидов может даже возрастать вследствие снижения концентрации фосфора в сыворотке, усиления секреции ПТГ, прямой стимуляции 1α-гидроксилазы в почках и/или снижения чувствительности клеток кишечника к 1,25(OH)D. Глюкокортикоиды увеличивают также экскрецию кальция с мочой, и при их избытке часто выявляется гиперкальциурия. Они снижают и канальцевую реабсорбцию фосфата, приводя к фосфатурии и падению уровня фосфора в сыворотке.
Таким образом, при избытке глюкокортикоидов кальциевый баланс из-за снижения всасывания кальция и повышения его экскреции с мочой становится отрицательным. Содержание кальция в сыворотке сохраняется ценой усиления костной резорбции. Торможение костеобразования и усиление резорбции костной ткани неизбежно приводят к остеопорозу, который зачастую является основным осложнением спонтанного или ятрогенного избытка глюкокортикоидов.

Рост и развитие
Глюкокортикоиды ускоряют созревание многих систем и органов плода, способствуя дифференцировке тканей, хотя механизмы этого их действия остаются неясными. Как отмечено выше, глюкокортикоиды обладают преимущественно катаболическими эффектами; поэтому эти их анаболические влияния могут быть следствием взаимодействия с другими факторами роста. Глюкокортикоиды стимулируют продукцию сурфактанта в легких плода и ускоряют формирование печеночных и желудочно-кишечных ферментных систем.
Избыток глюкокортикоидов у детей тормозит рост, и это является основным осложнением глюкокортикоидной терапии в детском возрасте. Такой эффект может быть следствием непосредственного влияния глюкокортикоидов на кости, хотя важную роль должно играть также снижение секреции гормона роста (ГР) и синтеза инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1).

Клетки крови и функция иммунной системы

1. Эритроциты. Глюкокортикоиды практически не влияют на эритропоэз и концентрацию гемоглобина. Хотя при синдроме Кушинга и аддисоновой болезни иногда отмечают соответственно полицитемию и анемию, эти сдвиги, скорее всего, связаны с изменением метаболизма андрогенов.
2. Лейкоциты. Глюкокортикоиды увеличивают число нейтрофилов в крови, ускоряя их выход из костного мозга, увеличивая период их полужизни и замедляя переход во внесосудистое пространство. Введение глюкокортикоидов приводит к снижению числа лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов в крови в основном за счет ускорения перемещения этих клеток во внесосудистое пространство. Для надпочечниковой недостаточности характерны противоположные сдвиги — нейтропения, лимфоцитоз и эозинофилия. Глюкокортикоиды тормозят также миграцию воспалительных клеток (нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов) к очагам повреждения, что, по-видимому, формирует основу их противовоспалительного действия и повышения восприимчивости к инфекциям, которое наблюдается при хроническом применении этих стероидов. Глюкокортикоиды снижают и продукцию лимфоцитами медиаторов и эффекторов иммунной системы.
3. Иммунологические эффекты. Глюкокортикоиды влияют на многие стороны иммунных и воспалительных реакций, включая, как отмечено выше, мобилизацию и функцию лимфоцитов. Эти стероиды ингибируют фосфолипазу А₂ — ключевой фермент синтеза простагландинов. Данный эффект опосредуется группой пептидов, называемых липокортинами, или аннексинами. Глюкокортикоиды нарушают также секрецию лимфокинов (например, ИЛ-1), процессинг антигенов, продукцию и клиренс антител и другие функции лимфоцитов, образующихся в костном мозге и тимусе. Иммунная система, в свою очередь, влияет на систему ГГН: ИЛ-1 стимулирует секрецию КРГ и АКТГ. Хотя традиционно глюкокортикоиды используются в качестве противовоспалительных и/или иммуносупрессивных средств, в малых дозах они могут способствовать развитию воспалительной реакции на повреждение.

Сердечно-сосудистая система
Глюкокортикоиды увеличивают минутный объем, но одновременно повышают тонус периферических сосудов, вероятно, за счет потенцирования действия других вазоконстрикторов (например, катехоламинов). Эти стероиды регулируют также экспрессию адренорецепторов. Поэтому стресс на фоне дефицита глюкокортикоидов может вызвать рефрактерный шок. Избыток глюкокортикоидов повышает артериатьное давление независимо от влияния на минералокортикоидные рецепторы. Частота и точная причина артериальной гипертонии в таких условиях неясны, но в механизме повышения давления участвует, по всей вероятности, ренин-ангиотензиновая система, так как глюкокортикоиды регулируют продукцию субстрата ренина — предшественника ангиотензина I.

Функция почек
Влияние глюкокортикоидов на водный и минеральный обмен опосредуется как минералокорти-коидными (задержка натрия, гипокалиемия и артериальная гипертония), так и глюкокортикоидными рецепторами (увеличение скорости клубочковой фильтрации вследствие повышения минутного объема или прямое влияние на задержку соли и воды в почках). Действительно, такие стероиды, как бета-метазон или дексаметазон, которые обладают очень слабой минералокортикоидной активностью, увеличивают экскрецию натрия и воды. При недостаточности глюкокортикоидов скорость клубочковой фильтрации снижается, и больные не справляются с водной нагрузкой. Этому может способствовать и усиление секреции АДГ, наблюдающееся при глю-кокортикоидной недостаточности.

Центральная нервная система
Глюкокортикоиды легко проникают в головной мозг; хотя их физиологическая роль в регуляции функций ЦНС неясна, избыток или дефицит этих стероидов оказывает сильное влияние на поведение и когнитивные функции.

1. Избыток глюкокортикоидов. Избыток глюкокортикоидов вначале вызывает эйфорию, но при продолжении их действия возникают различные психологические сдвиги, включая раздражительность, эмоциональную лабильность и депрессию. Реже наблюдается гиперкинетическое или маниакальное поведение. У больных с биполярным расстройством возможен явный психоз. Многие больные отмечают также ухудшение памяти и трудность концентрации внимания. К другим центральным эффектам глюкокортикоидов относятся повышение аппетита, снижение либидо и нарушения сна с укорочением его быстрой фазы и удлинением фазы II.
2. Дефицит глюкокортикоидов. Для больных с первичной надпочечниковой недостаточностью характерны апатия и депрессия, а также раздражительность, негативизм и склонность к уединению. Аппетит у них снижен, но ощущения вкуса и запаха пищи обострены.

Влияние на другие эндокринные функции

1. Функция щитовидной железы. Базальный уровень ТТГ обычно остается нормальным, хотя избыток глюкокортикоидов тормозит его синтез и секрецию. Часто снижается и реакция ТТГ на ТРГ. Из-за снижения уровня ТСГ концентрация общего Т₄, как правило, ниже нормы, но содержание свободного Т₄ не меняется. Уровни общего и свободного Т₃ могут быть сниженными, поскольку при избытке глюкокортикоидов нарушается превращение Т₄ в Т₃ и увеличивается образование рТ₃. Несмотря на это проявления гипотиреоза отсутствуют.
2. Функция половых желез. У мужчин глюкокортикоиды ингибируют секрецию гонадотро-пинов, что проявляется ослаблением их реакции на гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) и снижением концентрации тестостерона в плазме. У женщин глюкокортикоиды также подавляют реакцию лютеинизирующего гормона (ЛГ) на ГнРГ. В результате снижается продукция эстрогенов и прогестерона, развивается ановуляция и аменорея.

Прочие эффекты

1. Язвенная болезнь. Роль стероидов в качестве причины развития или рецидива язвенной болезни вызывает сомнения, но все-таки глюкокортикоиды независимо от других факторов увеличивают относительный риск язвенной болезни примерно в 1,4 раза. Если же они действуют совместно с нестероидными противовоспалительными средствами, то этот риск возрастает гораздо больше.
2. Офтальмологические эффекты. Внутриглазное давление зависит от уровня глюкокортикоидов в крови и изменяется параллельно суточным колебаниям концентрации кортизола в плазме. У больных с открытоугольной глаукомой избыток глюкокортикоидов также повышает внутриглазное давление. На фоне глюкокортикоидной терапии наблюдалось развитие катаракт. Избыток эндогенных или экзогенных глюкокортикоидов может приводить к центральной серозной хориоретинопатии с накоплением субретинального экссудата.

Надпочечниковые андрогены

Надпочечниковые андрогены (андростендион, ДГЭА и ДГЭА-сульфат) практически лишены собственной биологической активности и только на периферии превращаются в активные мужские половые гормоны — тестостерон и дигидротестостерон. Так, ДГЭА, образующийся из ДГЭА-сульфата и прямо секретируемый надпочечниками, превращается в периферических тканях в андростендион — ближайший предшественник активных андрогенов.

Мужчины
У мужчин с нормальной функцией половых желез превращение надпочечникового андростендиона в тестостерон определяет менее 5% общей продукции этого гормона и, следовательно, практически не играет роли. У взрослых мужчин повышенная секреция надпочечниковых андрогенов не имеет клинических последствий. Однако у мальчиков это может быть причиной преждевременного увеличения размеров полового члена и появления вторичных половых признаков.

Женщины
У женщин периферическое превращение надпочечникового андростендиона в тестостерон вносит существенный вклад в общую продукцию андрогенов. В фолликулярную фазу менструального цикла надпочечниковые предшественники определяют 2/3 продукции тестостерона и 1/2 продукции дигидротестостерона. В середине цикла вклад яичников возрастает, и надпочечниковые предшественники определяют только 40% общей продукции тестостерона.
Нарушение функции надпочечников у женщин с синдромом Кушинга, раком надпочечников и врожденной гиперплазией этих желез сопровождается повышенной секрецией надпочечниковых андрогенов, и периферическое превращение этих стероидов в тестостерон приводит к появлению угревой сыпи, гирсутизму и вирилизации.