Cиндром резистентности к тиреоидным гормонам

1. генерализованную резистентность к тиреоидным гормонам (ГенРТГ);
2. избирательную гипофизарную резистентность к ним (ГипРТГ).

ГенРТГ впервые была описана в 1967 г. как часть семейного синдрома, включающего глухонемоту, зернистость эпифизов на рентгенограмме, зоб и аномально повышенный уровень тиреоидных гормонов на фоне нормальной концентрации ТТГ в сыворотке. С этого времени в литературе появились описания более 500 таких случаев. Клинические проявления ГенРТГ непостоянны. Большинство больных остаются в эутиреоидном состоянии, но у некоторых наблюдаются зоб, замедление роста, задержка полового развития, рассеянное внимание, гиперактивность и тахикардия в покое. В 75% описанных случаев заболевание имело семейный характер и наследовалось как аутосомно-доминантный признак. При лабораторном исследовании находят повышение уровней Т₄, свТ₄ и Т₃ в сыворотке на фоне нормальной или повышенной концентрации ТТГ. Введение Т₃ обычно снижает уровень ТТГ, а молярное отношение а-субъединицы к ТТГ обычно остается ниже 1, что отличает этот синдром от ТТГ-секретирующих аденом. Кроме того, МРТ гипофиза у больных с ГенРТГ не выявляет опухоли гипофиза. При молекулярных исследованиях обнаруживаются точечные мутации гена ТРр, меняющие строение рецептора таким образом, что он теряет способность связывать Т₃, но сохраняет способность связывать ДНК. Взаимодействие неактивных димеров или гетеродимеров мутантного рецептора с ТЧЭ обусловливает, вероятно, постоянную репрессию генов-мишеней. Вариабельность клинических проявлений синдрома ГенРТГ можно отчасти объяснить разными точечными мутациями гена ТРВ в разных семьях. Выяснение характера мутации у отдельного больного позволяет диагностировать данный синдром у остальных членов семьи методами молекулярного скрининга.

{module директ4}

У большинства больных с ГенРТГ дефект рецептора частично компенсируется повышенными уровнями Т3 и Т4, и лечение не требуется. Иногда в таких случаях ошибочно диагностируют болезнь Грейвса и подвергают больных радиойодтерапии или хирургической операции. Некоторые дети с этим синдромом нуждаются в лечении тиреоидными гормонами для устранения отставания в росте и умственном развитии.
Избирательная ГипРТГ встречается реже и проявляется симптомами легкого тиреотоксикоза с зобом и повышением уровней Т₄ и Т₃ в сыворотке на фоне нормальной или повышенной концентрации ТТГ. В настоящее время ГипРТГ не рассматривают в качестве отдельного синдрома. По всей вероятности, из-за малой чувствительности и специфичности признаков и симптомов легкого гипертиреоза его не всегда выявляют в отдельных случаях этого синдрома. Кроме того, резистентность к тиреоидным гормонам может быть неполной и в разных тканях выраженной в разной степени. Действительно, при обоих вариантах синдрома находили одинаковые мутации гена ТРβ. При тяжелых симптомах гипертиреоза используют β-адреноблокаторы, антитиреоидные средства или радиойодтерапию.

Мутации гена рецептора ТТГ (ТТГ-Р)
Мутации гена ТТГ-Р лежат в основе различных клинических синдромов. Соматические мутации, нарушающие строение трансмембранного домена ТТГ-Р, могут активировать рецептор, что приводит к образованию одиночных или множественных гиперфункционирующих аденом щитовидной железы, тогда как мутации в зародышевой линии клеток сопровождаются врожденным гипертиреозом, который можно спутать с неонатальной болезнью Грейвса. Мутации, нарушающие строение внеклеточного N-концевого домена ТТГ-Р обусловливают резистентность к ТТГ и субклинический или явный гипотиреоз. В одних случаях нормальный рост и развитие больных сохраняются, но уровень ТТГ в сыворотке постоянно повышен. В других имеет место тяжелый гипотиреоз (кретинизм) с низким содержанием свТ₄, повышенным уровнем ТТГ в сыворотке и отсутствием реакции на экзогенный ТТГ. У таких больных может быть нарушено сопряжение ТТГ-Р с G_s-белком, необходимое для активации аденилатциклазы.