Иммунотерапия при аллергии: препараты

Использование этих препаратов быстро развивается, также как и новые классы, новые препараты, новые способы применения. Разработан ряд иммунотерапевтических препаратов различных классов:

• Моноклональные антитела.
• Фузионные белки.
• Растворимые цитокиновые рецепторы.
• Рекомбинантные цитокины.
• Низкомолекулярные миметики.
• Клеточные терапии.

Моноклональные антитела. Моноклональные антитела (мАТ) производятся in vitro для распознавания специфических целевых АГ. Они используются для лечения солидных и гемопоэтических опухолей и воспалительных процессов. В клинике широко применяются:

• Мышиные.
• Химерные.
• Гуманизированные.

Мышиные мАТ.Для получения мышиных мАТ АГ вводят мыши, забирают селезенку для получения AT к введенному специфическому АГ, затем объединяют эти клетки с линией мышиных миеломных клеток, выращивают клетки гибридомы и получают AT. Клиническое применение мышиных AT ограниченно, поскольку они индуцируют выработку антимышиных AT, что может привести к болезни иммунных комплексов, слабо активируют АПК и Т-лимфоциты и быстро выводятся. Исключение составляет ОКТЗ, который эффективно предупреждает отторжение трансплантированных солидных органов; обычно он назначается один раз или дважды пациентам, получающим другие иммуносупрессанты.

Чтобы свести к минимуму проблемы, возникающие при использовании мышиных мАТ исследователи используют методики рекомбинантных ДНК для производства моноклональных антител, которые являются частично человеческими и частично мышиными. В зависимости оттого, какую часть в AT составляют человеческие молекулы, конечный продукт называют либо химерным, либо гуманизированным. В обоих случаях процесс обычно начинается как ранее описано, с производства мышиной клеточной гибридом, которые производят AT специфичным определенному АГ. Затем ДНК нескольких или всех вариабильных участков мышиного AT сшивается с ДНК человеческого иммуноглобулина. Полученную ДНК помещают в клеточную культуру млекопитающих, которая затем экспрессирует конечный ген, продуцирующий искомое AT. Если ген мыши для всего вариабильного участка сшит с человеческим константным регионом, продукт называется «химерным», если используются только части мышиного гена для связывающего участка вариабильного региона, продукт названный «гуманизированным», является даже более человеческим.

Химерные мАТ активируют антигенпрезентирующие клетки (АПК) и Т-клетки более эффективно по сравнению с мышиными мАТ, но способны индуцировать продукцию человеческих антихимерных AT.

Гуманизированные мАТ против различных антигенов (АГ) одобрены к применению в лечении рака груди и прямой кишки, лейкемии, аллергий, аутоиммунных патологий, отторжения трансплантатов и респираторной-вирусной синцитиальной инфекции.

Фузионные белки

Данные гибридные белки получены посредством слияния генетических последовательностей, кодирующих целиком или частично синтез двух различных двух белков; в итоге они будут кодировать непрерывный химерный полипептид. При желании компоненты могут быть разделены. Фузионные («сшитые») белки обладают желаемыми свойствами, приобретенными от родительских молекул (например, распознавание клетки в комбинации с токсичностью). Фармакокинетические свойства терапевтических белков могут быть улучшены сшивкой с другими полипептидами с более длительным периодом полувыведения.

Растворимые рецепторы цитокинов

Растворимые варианты рецепторов цитокинов используются как терапевтические реагенты. Они способны блокировать действие цитокинов, связываясь с ними до того, как они прикрепятся к нормальному рецептору клетчной поверхности.

Этанерцепт-фузионный протеин, состоящий из двух сшитых идентичных цепей рецептора CD120b фактора некроза опухолей (ФНО)-α. Таким образом, данный агент блокирует ФНО-α и применяется для лечения ревматоидного артрита, рефракторного к другим видам лечения, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита и бляшечного псориаза.
Растворимые рецепторы Интерлейкинов разрабатываются для лечения воспалений, аллергий и онкологических заболеваний.

Рекомбинантные цитокины

Колониестимулирующие факторы (CSF), например, эритропоэтин, колониестимулирующий фактор гранулоцитов и гранулоцитов-макро-фагов применяются для лечения больных, проходящих химиотерапию или после трансплантаций, связанных с болезнями крови или онкопатологиями. Интерферона (ИФН-α) и ИФН-γ применяются при лечении рака, иммунодефицитных состояний и вирусных инфекций; ИФН-β применяются при лечении рецидивирующего рассеянного склероза. Многие другие цитокины находятся в стадии изучения.

Анпкиндра, используемая в лечении ревматоидного артрита, является рекомбинантным, слегка модифицированным негликозилированным антагонистом рецептора IL-1R; данный препарат прикрепляется к рецептору IL-1, тем самым предотвращая связывание IL-1, но в противоположность IL-1 не активирует рецептор.

Клетки, экспрессирующие рецепторы цитокина, могут быть мишенями для модифициторанных вариантов данного цитокина (а именно денилейкин дифтитокс - фузионный белок, содержащий последовательности IL-2 и токсина дифтерии). Денилейкин используется при кожной Т-клеточной лимфоме, нацеливая токсин на клетки, экспрессирующие компонент CD25 рецептора IL-2.

Низкомолекулярные миметики

Малые линейные пептиды, циклические пептиды и малые органические молекулы в настоящее время изучаются как агонисты или антагонисты широкого спектра действия. Скриниговые лаборатории пептидов и органических компонентов идентифицируют потенциальные миметики (например, агонисты рецепторов эритропоэтина, тромбопоэтина и колониестимулирующего фактора гранулоцитов).

Клеточные терапии

Клетки иммунной системы больного обрабатываются (например, лейкафорезом (лейкоферез)) и активируются in vitro, а затем вновь вводятся больному. Методы активации клеток иммунитета включают использование цитокинов для стимуляции и увеличения числа противоопухолевых цитотоксических Т-лимфоцитов и пульсированного представления антигенпрезентирующим клеткам, например дендритным, опухолевого антигена.