Кариотип 46 XY у мужчин

Чистая дисгенезия гонад (синдром Суайра)

Существует две теории патогенеза этого заболевания. В норме половые клетки начинают влиять на развитие половых желез только после перемещения в половые тяжи. Полагают, что у некоторых больных с чистой дисгенезией гонад этого перемещения не происходит, и вместо яичек у них формируются тяжевидные гонады. У других больных обнаруживают мутации генов, отвечающих за развитие яичек, в результате которых половые клетки не проникают в мозговое вещество индифферентной половой железы, остаются в корковом и быстро погибают. При наличии Y-хромосомы половые клетки гибнут полностью. У 15% больных с чистой дисгенезией гонад обнаружены мутации гена SRY, у остальных, по-видимому, существуют мутации других генов, участвующих в развитии яичка. Описана X-сцепленная форма заболевания, очевидно, обусловленная тем, что гены, расположенные ниже SRY, имеют решающее значение в дифференцировке гонад. У таких больных происходит нормальное развитие мюллеровых протоков и формируется женский фенотип.

Для больных с чистой дисгенезией гонад 46,XY характерны женский фенотип и задержка полового развития. В отличие от больных с синдромом Тернера, они имеют довольно высокий рост, так как, во-первых, без лечения эпифизарные зоны роста долго остаются открытыми из-за отсутствия половых гормонов, а во-вторых, в Y-хромосоме находятся гены, ускоряющие рост. Уровни гонадотропных гормонов в крови значительно повышены. При лабораторном исследовании обнаруживают кариотип 46,XY. Риск злокачественного перерождения тяжевидных гонад у женщин с данным заболеванием составляет 25— 35% — выше, чем при других формах дисгенезии гонад с Y-хромосомой. После установления диагноза половые железы необходимо удалить. Иногда герминогенные опухоли в период полового созревания начинают секретировать тестостерон или эстрогены, что приводит к различной степени вирилизации или феминизации.

Персистенция мюллеровых протоков

При нормальной половой дифференцировке по мужскому типу миграция половых клеток и дифференцировка яичек начинаются сразу же после активации гена контролируемых им генов. В дальнейшем начинает синтезироваться антимюллеров гормон, оказывающий местное угнетающее действие на развитие их производных. Персистенция мюллеровых протоков может быть обусловлена мутациями гена антимюллерова гормона (в результате уровень этого фактора в крови очень низкий или не определяется) или дефектом рецептора этого белка. В результате у больных с мужским фенотипом имеются также матка и маточные трубы. В отсутствие других генетических нарушений яички развиваются нормально и вырабатывают достаточное количество андрогенов.

У больных с персистенцией мюллеровых протоков из-за нарушения процесса опускания яичек обычно наблюдается одно- или двусторонний крипторхизм или паховая грыжа. Иногда выявляют аномалии развития семявыносящих протоков. Удаление матки и влагалища сопряжено с высоким риском повреждения семявыносящих протоков и последующего бесплодия.

Анорхия

При анорхии яички начинают нормально развиваться и вырабатывать антимюллеров гормон, однако еще до начала синтеза тестостерона подвергаются атрофии. Ранее полагали, что причиной этого служат сосудистые нарушения или изменения окружающих тканей, однако, учитывая двусторонний характер поражения, более вероятным представляется срыв на молекулярном уровне. После регрессии мюллеровых протоков синтеза тестостерона и дифференцировки вольфовых протоков не происходит.

Фенотипические проявления анорхии многообразны и зависят от этапа полового развития, на котором произошла атрофия яичек. Как правило, больные рождаются с женским фенотипом, и родители приводят их к врачу, потому что у них не наступает половое созревание. При лабораторном исследовании выявляют кариотип 46,XY и высокие уровни гонадотропных гормонов. При ревизии таза не удается обнаружить ни половые железы, ни производные половых протоков.

Нарушения синтеза и действия андрогенов

У больных с кариотипом 46,XY и нарушением действия андрогенов дифферениировка яичек обычно протекает нормально и секреция антимюллерова гормона не страдает. Причины нарушения синтеза и действия андрогенов:

1. нарушения синтеза и действия ЛГ;
2. недостаточность ферментов, участвующих в синтезе андрогенов;
3. дефекты андрогеновых рецепторов.

Нарушения синтеза и действия ЛГ

На клетках Лейдига находятся рецепторы ЛГ; связывание этих рецепторов с лигандом запускает синтез андрогенов в яичках. Стимуляция рецепторов ЛГ за счет высоких уровней ХГ в сыворотке матери происходит еще до начала секреции ЛГ гипофизом плода. У больных с кариотипом 46.XY обнаружены мутации гена рецептора гонадолиберина и гена β-субъединицы ЛГ. Во время беременности уровень ХГ достаточно высок, чтобы запустить синтез тестостерона в яичках. При рождении такой ребенок имеет нормальный мужской фенотип, поэтому диагноз ставят только в подростковом возрасте, после обращения к врачу в связи с задержкой полового созревания. Мутации гена рецептора ЛГ у больных с кариотипом 46,XY приводят к нарушению формирования мужского фенотипа, так как ХГ не связывается с рецепторами ЛГ и не способен стимулировать синтез андрогенов в организме плода. Внешние проявления заболевания напоминают резистентность к андрогенам.

Нарушения синтеза андрогенов

При недостаточности или отсутствии ферментов, участвующих в синтезе андрогенов, секреция андрогенов снижается, и развитие половых протоков и наружных половых органов нарушается. Синтез андрогенов может нарушаться на разных этапах, и степень недостаточности того или иного фермента тоже может быть различной — от незначительного снижения активности до ее полного отсутствия. Клиническая картина многообразна: встречаются односторонний или, чаще, двусторонний крипторхизм, микропения. Все заболевания наследуются аутосомнорецессивно.

Врожденная липондная гиперплазия надпочечников

Это редкое заболевание развивается в результате генетически обусловленного нарушения стероидогенеза на раннем этапе. Острый стероидогенный ответ регулируется доставкой холестерина с внешней на внутреннюю мембрану митохондрии, и триггером этого процесса является белок StAR. Постоянная стероидогенная способность детерминируется транскрипцией гена CYP11A1. Мутации гена StAR нарушает не весь стероидогенез; незначительная доля StAR-независимого стероидогенеза теряется позже, в связи с вторичным повреждением клеток, что объясняет возможность позднего, через несколько месяцев после рождения, проявления надпочечниковой недостаточности. Сходный синдром вызывают более редкие мутации CYP11A (в настоящее время описаны два варианта), кодирующего P450ssc.

Недостаточность 3β-гидроксистероиддегидрогеназы

Недостаточность 3β-гидроксистероидцегидрогеназы приводит к повышению уровня дегидроэпиандростерона и снижению уровней половых гормонов, — андростендиона и тестостерона. Для заболевания характерен синдром потери соли, признаки гипонатриемии и гиперкалиемии. Если вовремя не поставить диагноз и не начать лечение, у новорожденного может развиться надпочечниковая недостаточность. Фермент 3β-гидроксистероидце-гидрогеназа кодируется двумя генами — HSD3B1 и HSD3B2. У больных с недостаточностью этого фермента обнаруживают мутации гена HSD3B2.

Недостаточность 17ч -гидроксилазы

Синдром недостаточности 17а-гидроксилазы — редкое генетическое нарушение биосинтеза стероидов, приводящее к снижению продукции глюкокортикоидов и половых стероидов с одновременным повышением синтеза предшественников минералокортикоидов. Цитохром Р450С17 считается бифункциональным ферментом, обладающим одновременно 17α-гидроксилазной и 17,20-лиазной активностью, и кодируется геном CYP17. Недостаточность разных функций фермента обусловлена различными мутациями гена. Р450С17 обнаруживается в пучковой и сетчатой зоне коры надпочечников; в клубочковой зоне соответствующие ветви стероидного биосинтеза отсутствуют, поэтому синтез минералокортикоидов не нарушается. В сетчатой зоне стероидогенез, напротив, нарушается на раннем этапе, и продукции андрогенов практически не происходит, в связи с чем, наружные половые органы вне зависимости от генетического пола остаются женскими. Могут развиваться гипокалиемия и артериальная гипертония из-за накопления предшественников стероидных гормонов и избыточного образования минералокортикоидов (например, дезоксикортикостерона). Уровни АКТГ, ФСГ и ЛГ в плазме крови таких больных обычно повышены. У лиц с кариотипом 46,XY матка и яичники не визуализируются. Терапия глюкокортикоидами и калий-сберегающими диуретиками позволяет нормализовать артериальное давление и предотвратить потери калия.

Недостаточность 17$-гидроксистероиддегидрогеназы

Недостаточность 17β-гидроксистероид-дег-идрогеназы приводит к нарушению превращения андростендиона в тестостерон; для нее характерны накопление дегидроэпиандростерона и андростендиона и снижение синтеза тестостерона и, в конечном итоге, дигидротестостерона. Без лечения избыток андростендиона превращается в эстрон, стимулирующий развитие молочных желез. Обнаружены несколько мутаций гена 17β-гидроксистероиддегидро-геназы.

Недостаточность 5а-редуктазы

При нормальной половой дифференцировке клетки Лейдига вырабатывают тестостерон, который в клетках-мишенях под действием 5α-редуктазы превращается в более сильный андроген, дигидротестостерон. Тестостерон и дигидротестостерон действуют на одни и те же рецепторы андрогенов, но у дигидротестостерона меньше константа диссоциации, вследствие чего он прочнее связывается с рецептором и оказывает более сильное воздействие. При недостаточности 5α-редуктазы уровень тестостерона нормальный или повышен. Заболевание приводит к последовательным нарушениям развития наружных половых органов. Тестостерон обеспечивает нормальное развитие вольфовых протоков, так как 5α-редуктаза не участвует в этом процессе.

До периода полового созревания отличить недостаточность 5а-редуктазы от синдрома резистентности к андрогенам очень трудно, особенно если яички удаляют до наступления полового созревания. При сохраненных яичках в подростковом возрасте нередко происходит вирилизация больных. Как и при нормальном половом созревании, в этот период происходит резкое увеличение синтеза тестостерона яичками. В результате, несмотря на сохраняющуюся недостаточность 5а-редуктазы, количество тестостерона оказывается достаточным для оказания местного эффекта в клетках-мишенях. Наружные половые органы начинают преобразовываться по мужскому типу; возможно формирование полноценного полового члена. Этот феномен был обнаружен при исследовании большой семьи в Доминиканской республике, где таких больных называли guevedoces, что означает яички в 12 лет. Сохранение женского фенотипа у взрослых с дефицитом 5а-редуктазы встречается довольно часто.

Фермент 5α-редуктаза кодируется двумя генами - SRD5A1 и SRD5A2. Ген SRD5A2 экспрессируется в половых органах, поэтому именно его мутации приводят к описанной выше клинической картине. Ген SRD5A1 экспрессируется в коже, особенно в коже головы.

Дефекты андрогеновых рецепторов

Последствия резистентности к андрогенам проявляются на этапе формирования наружных половых органов. У таких больных мюллеровы протоки атрофируются, яички нормально развиваются и секретируют достаточное количество тестостерона, который в периферических тканях превращается в дигидротестостерон. Однако андрогеновые рецепторы у них отсутствуют или не в состоянии связываться с андрогена-ми, поэтому нормальный мужской фенотип не развивается.

Структура и мутации гена рецептора андрогенов изучены достаточно хорошо. Он располагается на длинном плече Х-хромосомы и содержит 8 экзонов, в каждом из которых могут возникать мутации (чаще всего точечные) и приводить к различным формам синдрома резистентности к андрогенам — от легкой до полной. Как полная, так и неполная резистентность к андрогенам наследуются рецессивно, сцепленно с X-хромосомой. В семьях разных больных обнаруживают уникальные мутации; одинаковые мутации выявляются крайне редко, поэтому разработать генетический метод выявления резистентности к андрогенам по дефекту в одном гене невозможно. Различные мутации приводят к неодинаковым дефектам рецепторов. Чаще всего нарушается нуклеотидная последовательность, кодирующая гормонсвязывающий домен. Другие мутации затрагивают ДНК-связывающий домен. В этом случае функция андрогеновых рецепторов не страдает, но комплекс гормон — рецептор не может связаться со специфическими участками ДНК (пострецепторный дефект). Выраженность рецепторного дефекта различна: от полной нечувствительности к андрогенам до почти нормальной передачи гормонального сигнала.

Полная резистентность к андрогенам (тестикулярная феминизация)

Нормально развитые яички располагаются в брюшной полости, паховом канале или половых губах, но сперматогенез отсутствует или остается незавершенным. После завершения полового созревания яички необходимо удалять, так как риск их злокачественного перерождения составляет 2—22%. Иногда опухоль возникает до начала полового созревания, однако раннее удаление яичек производить не рекомендуется, так как они имеют важное значение для развития вторичных женских половых признаков и дальнейшей психосоциальной адаптации. Блокирующее действие андрогенов отсутствует, поэтому молочные железы могут достигать больших размеров; при этом они состоят преимущественно из жировой ткани.

Неполная резистентность к андрогенам (синдром Рейфенштейна)

Это более редкое заболевание, чем тестикулярная феминизация. Клинические проявления синдрома разнообразны. Больных обычно воспитывают как девочек. В подростковом возрасте усиливается лобковое оволосение и увеличивается клитор.

Фенотип больных может быть женским или мужским, при этом маскулинизация выражена в различной степени. У некоторых больных обнаруживается гипоспадия, другие неотличимы от здоровых мужчин и страдают только гинекомастией и бесплодием.

Неэндокринные причины нарушений развития мужских половых органов

При нормальной половой дифференцировке по мужскому типу также могут наблюдаться нарушения полового развития. Обычно это изолированные дефекты: отсутствие яичек или полового члена, нарушения роста полового члена (удвоение, эписпадия, врожденная клоака), аномалии положения мошонки относительно полового члена. Возможные причины: факторы окружающей среды, амниотические перетяжки, хромосомные аномалии, генетические нарушения во время внутриутробного развития.